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酸胺缩合反应经验总结 酸胺缩合反应经验总结 酸胺缩合反应经验总结 酸胺缩合反响总结 合成酰胺的方法 合成酰胺通用的方法是先活化羧基，而后再与胺反响获得酰胺 整体来说仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芬芳胺。 2 羧酸与胺的缩合酰化反响 2.1 活性酯法 应用 CDI 与羧酸反响获得活性较高的酰基咪唑，该类反响因为过度的 CDI 会和胺反响 获得脲的副产物，所以其用量必定要严格控制在 1 当量。 其反响是分步进行，胺极易 与活性酯反响获得相应的酰化产物。 2.2 碳二亚胺类缩合剂法 使用该类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂如， DMAP , HOBt , 等等，主要因为 反响的第一阶段所生成的中间体不稳固，若不用酰化催化剂转变为相应得活性酯或活性 酰胺，其自己易成脲。 EDCI HOBT, 一般用的许多，搭配使用，有时酸的位阻较大或许连有吸电子基团反响或 逗留在活性酯这一步，一般加碱， 2-3 当量的 DIEA ， 一般以二氯甲烷为溶剂，溶解性 不好时也可用 DMF 。 （有时加催化量的 DMAP ，针对有位阻的反响） 。 这种缩合剂活性相对要差一些，一般需要和酸先活化 1 小时，再将胺加入 。 2.3 鎓盐类的缩合剂法 鎓盐类的缩合剂活性较高，从盐的种类分为两类一类是碳鎓盐，当前常用的 HATU ， HBTU ，等等。另一类为鏻鎓盐，如 PyBOP 。 HATU 缩合成效较好但价钱较贵， PyBOP 是我们常用的缩合剂中活性最高的，一般在 其余方法不反响的条件下考虑。 常有副产物以及办理方法 3.1 碳二亚胺类副产物 以 EDCI 为例子，在没有 HOBT 存在的状况下，反响活性酯简单自己重排成脲： 所以在反响中加入 HOBT 以形成相对稳固的活性中间体： 其反响后生成的脲水溶性很好， 往常在反响洁净的状况下， 能够用稀酸洗掉， 不须进一步纯 化即可获得洁净的产品。 在库反响中，此类缩合剂最常使用的是 EDCI ，因其极性相对较大，在分别过程中 不易与产物包裹在一同。可是在产物极性大的状况下，分别过程中可能会带有 174 的杂 MS 。 3.2 鎓盐类副反响 以 HATU 为例，在局部浓度不平均的状况下，会产生以下副产物： 所以在反响的时候，一般的加料次序，应当是将酸，碱以及 HATU 加到溶剂中，搅 拌平均再将胺加入，以防止此类副产物。 若产品极性较大的状况下，与 HATU 代谢的产物包裹在一同，会产生 117 的杂 MS 。由 于此副产物 254 下没有紫外汲取，所以在产物极性较大，介绍选用机分。 3.3 TFA 带来的副产物 若前一步反响为 DeBoc ，成 TFA 盐的话，反响以前最好先游离一下，因为反响可 能会有三氟乙酰化的副产物。此类副产物最常有于脂肪类小分子酸胺 coupling 的时候。 3.4 DMF 带来的副产物 DMF 关于很多化合物来说都是良溶剂，而且很多胺即便成盐，在 DMF 中也有不错 的溶解度，所以很多缩合反响大家都会选用 DMF ，可是在反响选用的碱比较强的状况 下，会产生以下副产物： 在反响中假如碰到此类状况，能够用 DMA 来取代 DMF ，会防止此副产物的出现。 4 碱的选用 一般状况下， TEA 和 DIEA 是酸胺缩合最常用的碱，可是在投库反响中，这两种碱 在机分的时候 MS 脱尾，可能会在产物中包裹 101/130 的杂 MS ，致使 QC 没法经过 ， 能够采用 NMM 来取代，当前为止，还没有发现 NMM 致使 QC 可是的状况。 关于有手性反响来说， 文件报导中显示， TEA 可能会造成更多的消旋， 相对来说 DIEA 要好 好多， NMM 还没有看到有关的报导。 敏感基团 关于有苯酚类的酸胺缩合，有报导称采用无机碱会尽可能防止酯的生成，常用 K2CO3  等。 关于吲哚类，咪唑等含有氨基的酸胺缩合反响，假如选用  HATU  的话，要注意量的 控制，防止最后产物出现副反响，  MS  加  99 。 综述 在反响过程中，假如胺的活性差的话，反响可能会留在活性酯阶段。 常用的溶剂为 DCM 、MeCN 、 DMF 、DMSO ，最常用的是 DCM ，若 DCM 不溶，则用 DM F+TBTU 成效比较好（个人以为）。 常用的缩合剂： EDCI(1.2eq)+HOBT(1.2eq)+Et3N(2eq) EDCI(1.2eq)+DMAP(1.2eq)+Et3N(2eq) 3) HATU(1.2eq)+DIPEA(2eq) or HATU(1.2eq)+Et3N(2eq) 4) TBTU(1.2eq)+DIPEA(2eq) or TBTU(1.2eq)+Et3N(2eq) 反响机理： 酸胺缩合反响的经验总结（增补） 第一、 我们能够先分别试试看