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与二甲双胍联用时维格列汀作用的临床证据和机制基础 近年来出现了几种用于治疗 2 型 的新型口服降糖药，命名为“格列汀类”或 “二肽基肽酶– IV （DPP – 4 ）抑制剂” ，它的一个重要临床应用是与二甲双胍合用。不 同格列汀类 与 DPP – 4 酶催化位点相互作用的动力学有明显差异，这可能使得各 个 的药代动力学、药效学和给药方案不尽相同。因此，有必要对单个格列汀类药 物的特性进行研究。在此我们讨论 DPP – 4 酶抑制剂的一种，维格列汀，已有大量关 于维格列汀的研究，其结合特性确保了即便低于血浆可检出的 水平，对 DPP – 4 酶也有抑制作用。维格列汀的最常用剂量为 50 mg 1 次或 2 次，与二甲双胍联 用，因此本篇综述重点讨论这些给药方案。本文总结了所有使用维格列汀（50 mg 每 日1 次或 2 次）作为二甲双胍加药治疗的临床试验 （在MedLine 中按照 维格列 汀、二甲双胍检索到的文章或作者已知发表的文章），以及维格列汀作用机制的现有看 法。在 剂量的二甲双胍基础上加用维格列汀可使 HbA1c 和空腹血糖成剂量依赖性 降低。维格列汀 50 mg 2 次对 HbA1c 的降低较 50 mg 1 次更强[ΔHbA1c - 1.1% （-12.1 mmol/L）vs. -0.7% （-7.7 mmol/L ）] 的 是，晚上给予维格列汀可整晚 发挥药效，延长了对DPP – 4 的抑制作用，提高了空腹时 和活性胰高血糖素样肽– 1 （GLP – 1）的水平。维格列汀的治疗作用主要由GLP – 1 介导，二甲双胍可协同维格 列汀升高血浆 GLP – 1 水平的作用。维格列汀对体重无影响，致低血糖的可能性 极低，这可以用维格列汀显著提高 α 和 β 细胞对葡萄糖的敏感性来解释。因此，维格 列汀与 DDP-4 酶结合紧密、解离缓慢的特性使其作用可持续整晚，与二甲双胍联合用 药 2 次可发挥重要的临床作用。 ：降糖药、β 细胞、 、二肽基肽酶– 4 、DPP – 4 抑制剂、GIP、GLP – 1、 HbA1c 、胰岛素抵抗、胰岛功能、2 型 投稿日期：2010 年 8 月 4 日；首次给出处理意见日期：2010 年 9 月 26 日；最终处理 意见日期：2010 年10 月6 日 前言 维格列汀是二肽基肽酶 – IV （DPP – 4 ）的高特异性底物[1]，可在一秒钟之内与 DPP – 4 的催化位点共价结合，约1 小时后缓慢裂解成无活性的代谢产物，可有效阻断 内源性DPP - 4 底物如胰高血糖素样肽– 1 （GLP – 1）和葡萄糖依赖性促胰岛素 肽 （GIP ）与位点结合[2]。因此，维格列汀阻碍了肠促胰素的降解，提高了 和活性 GLP – 1 和GLP-2 水平。此外，由于维格列汀与DPP – 4 相互作用的动力学极为缓慢， 因此即使低于血浆可检出的 水平，维格列汀也有提高 肠促胰素水平的作用 [3]，50 mg 2 次的给药方案可在全天和夜间提高完整 GLP – 1 水平，空腹 GLP-1 水平提高达 2 倍以上[4]。完整 GLP – 1 血浆水平提高可以产生一些有利于代谢的作用 [2,5,6]。 大量的随机对照临床试验显示，维格列汀（50 mg 1 次或 2 次）可显著降低 HbA1c 水平，差异有统计学和临床意义，并可降低空腹血糖（FPG ）和餐后血糖 （PPG ）波动。维格列汀单药治疗[7 – 11]或与二甲双胍[12 – 18]、噻唑烷二酮（TZD ） [19,20]、磺脲类（SU ）[21]和胰岛素[22,23]联用均有效。因为维格列汀作为 剂量 二甲双胍的加药治疗的试验中已有维格列汀最大