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免除人体生物等效性研究的一般考虑 一、基本原则 原料药或制剂的变更可能对药品安全性、有效性和质量 可控性产生一定影响，当这种影响较显著时，通过体外质量 比较等研究工作可能还无法判定变更前后产品的等效性，需 考虑进行相关生物学方面研究工作，如生物等效性研究，以 考察变更后药物体内吸收情况，保证变更前后产品质量、安 全性及疗效的一致性。 某些情况下，根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等 因素，可以不考虑进行生物等效性研究。某些情况下，对于 普通口服固体制剂，通过相关实验工作及资料的支持，可以 考虑免除生物等效性研究。本文重点阐述上述两种情况可以 不考虑进行生物等效性研究或免除生物等效性研究的一般 性考虑和基本原则，但不涵盖治疗窗窄的药物。 对于缓释/控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂，变更 通常对药品有较显著影响的，一般需考虑进行生物等效性等 研究。只有存在明确的体内外相关的条件下，方可考虑免除 生物等效性研究，具体可参照相关技术指导原则进行，本文 不作详述。 二、一般可以不考虑进行生物等效性研究的情况 对于下列药品变更，根据其剂型特点、辅料的性质、药 物性质等因素，一般可以不考虑进行生物等效性研究： 1、简单的静脉注射用水溶液（静脉注射液、输液），但 不包括胶束、脂质体等“复杂”的注射剂； 2、人工泪液、润滑剂、灌洗液及冲洗液等一般不认为 含有药理活性成分的简单或复杂溶液； 3、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的 非混悬型口服溶液； 4、药品中活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的； 5、血液透析液或腹膜透析液； 6、维生素类制剂，消化酶类制剂； 三、普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑 口服固体制剂给药后药物体内吸收依赖于制剂中药物 溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程 中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为某些情况下 可能预测药物体内吸收行为，例如在已有明确的体内外相关 的情况下。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性、制剂溶 出的快慢和药代动力学特性是此项研究工作中需要重点关 注的问题，其中溶解性、通透性、溶出快慢的界定可参阅相 关技术指导原则。 对属于高溶解性/高通透性的药物，药物体内吸收的限 速步骤主要是胃排空速率。如果药物在制剂中快速溶出，其 溶出速度同胃排空速率相比要快时，药物体内吸收速度与程 度不会依赖于胃排空过程，这种情况下，只要处方中没有显 著影响药物吸收的辅料，此类情况下处方、工艺等变更可通 过对药品变更前后药物溶出曲线进行比较，如果溶出行为相 似，一般可以考虑免除生物等效性研究。 对属于低溶解性/高通透性的药物，药物的溶出过程可 能是体内吸收的限速步骤，可能建立明确的体内外相关关 系。此类情况下，如果药物已有明确的体内外相关，也可考 虑免除生物等效性研究。关于免除生物等效性研究需要进行 或准备的资料，可参照相关技术指导原则进行。而对于高溶 解性/低通透性的药物，建立明确的体内外相关关系是比较 困难的。 四、普通口服固体制剂变更规格生物等效性研究的一般 考虑、 对于Ⅲ类变更规格情况，需根据药物的药代动力学特点 及变更前后处方、生产工艺的一致性等方面综合考虑。对于 变更前后处方中辅料种类、用量、辅料/原料药比例、制备 工艺等与变更前产品一致的，或原料药/辅料比例变化在本 指导原则Ⅱ类变更允许的范围内，药物释放机制一致，如果 在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，一般 认为可以通过体外药物溶出或释放行为比较预测变更规格 产品的体内行为。 在上述各项研究工作的基础上，建议结合药品处方、生 产工艺等具体变更情况和程度，对变更对药品安全性、有效 性和质量可控性影响进行综合分析，对免除生物等效性研究 的依据进行全面阐述。 需要注意的是，即使按照上述一般性考虑提出免除生物 等效性研究的申请，提供了相关资料，仍可能存在因资料不 够翔实和充分，不能充分支持拟申请变更的情况。这种情况 下，仍需要进行生物等效性研究。