线粒体与帕金森病.pptVIP

关于线粒体与帕金森病 第1页，共14页，编辑于2022年，星期二 □ 帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹、巴金森氏症或柏金逊症，多在60岁以后发病。 什么是帕金森病？ □ 是老年人中第四位最常见的神经变性疾病，在≥ 65岁人群中，1%患有此病；在40岁人群中则为0.4%. ——本病也可在儿童期或青春期发病。 第2页，共14页，编辑于2022年，星期二 帕金森病的研究历史 □ 1817年英国医师James Parkinson 首次报道了“震颤麻痹”——并未将帕金森病与其他以“震颤”和“麻痹”为主要临床特征的疾病区分开来 □ 1868年Jean Martin Charcot 提出将该病更名为“帕金森病”——补充了一项重要体征“肌强直”，并明确提出该病为一个独立的疾病 □ 1913年，Lewy等发现帕金森病患者脑内有嗜酸性包涵体(Lewy body)。 □ 1919年证实其病理损害主要在黑质。 第3页，共14页，编辑于2022年，星期二 □ 1957年，Carls—son等制作出动物帕金森病模型，并明确了帕金森病患者主要是由于多巴胺(DA)神经递质所起的作用。 □ 1960年，Birkmayer和Hornykiewicz等发现帕金森病患者脑中纹状体和黑质的DA含量大幅度减少，试用DA的前体左旋多巴作为外源性补充纹状体DA含量而取得成功，由此引出多巴替代疗法。 □ 1967年，Cotzias等以口服大量左旋多巴治疗帕金森病获得明显临床疗效。其后研制出多种DA受体激动剂等和多巴脱羧酶抑制剂与L旋多巴复方制剂。 □ 80年代，人们应用单胺氧化酶—B(MAO—B)抑制剂来阻止细胞内氧化应激过度，以达到细胞保护作用。 □ 近来又研制出儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂等药物，以求延缓DA的降解而加强多巴的疗效。 第4页，共14页，编辑于2022年，星期二 帕金森病的主要表现 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势和步态异常 第5页，共14页，编辑于2022年，星期二 帕金森病的发病机制 尚不清楚 线粒体功能障碍 中脑黑质致密部多巴胺神经元选择性变性死亡、纹状体多巴胺减少 帕金森病 发病机制 是什么导致了线粒体功能的障碍呢？ 线粒体功能障碍为什么会导致黑质细胞的死亡呢? 线粒体功能障碍 第6页，共14页，编辑于2022年，星期二 PD患者线粒体功能异常的原因 □ 遗传因素 决定线粒体酶复合体的基因发生突变→复合体Ⅰ活性↓→线粒体功能障碍 □ 内外环境因素 1、毒物 如百枯草、某些杀虫剂、DHBT-1等→复合体Ⅰ活性↓→线粒体功能障碍 2、衰老及氧化应激 衰老→黑质-纹状体通路上的氧化应激↑→自由基和活性离子↑→损害mtDNA→复合体Ⅰ活性↓→线粒体功能障碍 线粒体呼吸链 第7页，共14页，编辑于2022年，星期二 mtDNA易发生突变 酶复合体Ⅰ □ 呼吸链中最大的复合体 □ 含有7个由mtDNA编码的亚单位 □ mtDNA缺乏有效的ＤＮＡ修复系统及组蛋白的保护，加之mtDNA位于线粒体的内膜，很容易受自由基侵害而发生突变 □ 线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重叠，因此，任何突变都会累及到基因组中的重要功能区域 膜结构和功能受到损害，活性↓ 第8页，共14页，编辑于2022年，星期二 广泛研究发现PD患者多存在线粒体呼吸链复合酶活性的降低。 线粒体呼吸链（主、次） 第9页，共14页，编辑于2022年，星期二 线粒体功能障碍导致黑质细胞死亡的机制 □能量衰竭 只有当机体产生足够的能量，细胞才能维持正常的代谢 线粒体 功能障碍 ATP 合成障碍 糖酵解↑ 酸中毒 细胞内外离子失衡 Na+、Cl‐内流↑ 细胞水肿 Ca2+-ATPase功能丧失 Ca2+ 内流↑ 黑质细胞死亡 第10页，共14页，编辑于2022年，星期二