第十八章 新药的研究概论.pptVIP

改变基团的电性 诱导效应 由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力 共轭效应 分子中存在的?－?共轭或p－?共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动 诱导效应（+I/-I） 负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -C?CH 正诱导效应的推电子性强弱顺序 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO- 共轭效应（+R/-R） 同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR 生物电子等排 Bioisosterism 1919, Langmuir，无机化学 原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres，或译同电异素物 同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2?CO, N2O?CO2, NO3-?CO32- 生物电子等排 Bioisosterism 1921, Huckle 1925, Grimm，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体 氢化物置换规则Hydride displacement theory 从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子 pseudo atom 假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似 Hydride displacement theory 生物电子等排 Bioisosterism 1932, Erlenmeyer，药物化学 原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系 生物电子等排 Bioisosterism 50′ Friedman, 生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体 同系物变换 Homology principle A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion a b c d e a. 溶解度 mol?106/l b. 对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数 l/mol?106 c. 降低水表面张力 至50达因/cm2的 浓度 mol?106/l d. 25?C时蒸汽压 mm?104 e. 水/棉子油中的 分配系数?103 正第一醇 Gradation n E E n 活性递增 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 C1 C2 C3 C4 C5 C6 H R Duration of Anaesthesia (min) H 11 CH3 23 C2H5 34 C3H7 49 C4H9 93 活性递增 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 C1 C2 C3 C4 C5 C6 H R Spasmolytic activity CH3 8 C2H5 12 C3H7 24 C4H9 98 C5H11 240 C6H13 410 C7H15 490 C7 PAF-acether 同系物的抗凝作用 0 200 400 1200 600 800 1400 1000 5 9 11 15 17 19 3 Chain length GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性 0 10 20 60 30 40 70 50 n=2 n=3 n=5 n=4 n=1 Alternation n E n E incomplete complete 氨基喹啉类的抗疟活性 0 20 40 60 80 100 4 5 7 6 8 9 10 ％ Effect n