《阿尔茨海默病的神经生物学》[可修改版].ppt

六、AD病因研究进展 AD病因的遗传学说 AD病因的非遗传学说 * 精品课件资料 遗传学说 APP基因突变致病因子 PS1基因突变致病因子 PS2基因突变致病因子 ApoE4基因危险因子 其它(20个基因) 胆碱能假说 雌激素水平下降 感染学说 铝中毒学说 脑功能代谢障碍 快动眼睡眠不足 非遗传学说 几个名词： 家族性AD（FAD）； 散发性AD（SAD） 早发性AD（65岁前）；晚发性AD（65岁后） * 常染色体 多点突变 * 精品课件资料 基因定位：21号染色体（21q21.2） （原位杂交）突变类型：11种（见图）意义：Ab产生增多或聚集加强 % FAD：2-3%，60岁前发病 ISEVKMDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVIVITLVMLKK N NL G N IMVI C b a K(G) g (GFL) APP的11种突变: APP基因突变 （AD致病因子一） AD病因的遗传学说 Swedish突变 KM670/671 NL V642I London V717I A692G突变型 (类淀粉血管病） V717P V717G I716V E693Q荷兰型 血管淀粉样变性 V717F * 精品课件资料 基因定位：14号染色体（14q24.3） 突变类型：75处点突变意义：可能是g分泌酶中组分之一 % FAD ：70-80% 早发型 PS2 (早老素2)基因突变 基因定位：1号染色体（1q31～34） 突变类型：3处点突变意义：可能是g分泌酶中组分之一 % FAD ：20% 早发型 PS1(早老素1)基因突变 （AD致病因子二） (AD致病因子三) * 精品课件资料 * 精品课件资料 APP基因突变 PS1基因突变 PS2基因突变 AbP↑ AbP假说 APP SPs NFTs * 精品课件资料 基因定位：19号染色体（19q13.2） ；复等位基因表达细胞：（中枢神经系统）由星形细胞、巨噬细胞 或小胶质细胞合成多态性：E2、 E3、 E4；不同组合（25%携带有E4）意义： E4在晚发型AD出现频率高（50%以上AD阳性！）  E4- het（杂合子） = 3x E4- homo（纯合子） = 15x ApoE4愈多，AD出现可能性愈大！危险因子！作用机制：与Ab结合，使Ab不溶并沉淀—APOE假说 载脂蛋白E4 （AD危险因子） （Apolipoprotein E4，ApoE4） * 精品课件资料 APO-E genotype and AD risk46 Million in US 60 y/o //// 4 Million have AD(data from Saunders et al., 1993; Farrer et al., 1997) Ashford Mortimer, 2002, J. Alz. Dis. 4:1-9. Raber, Huang, Ashford, 2004, Neurobiol Aging. 25:641-650 * 精品课件资料 Neurofibrillary tangle (HE stain) Green: Antibody staining of beta-Amyloid peptide  Red: Antibody staining of phosphorylated tau Blue: Antibody staining of neurofilament protein in dendrites from projection neurons * 精品课件资料 Electron micrographs of paired helical filaments. The filaments consist mainly of tau-protein and can be reassembled from recombinant tau prot