药物制剂处方工艺研究上传PPT课件.ppt

 处方设计 处方筛选和优化 处方调整与确定 原辅料的考察 注射剂处方及工艺研究的基本技术要求 * 原料药质量控制 创新性药物 符合注射用原料药的一般要求，重点关注： 申报临床： 关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。 用于制备临床研究用样品的原料药，在有关物质的种类和含量方面，不得超过非临床安全性研究用样品的相关指标。 * 原料药质量控制 创新性药物 申报生产时 应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究结果。 原料药的上市质量标准——有关物质的限度要求原则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的检测数据。相关技术要求可参考《化学药物杂质研究的技术指导原则》 用于粉末直接分装的原料药——工艺中应采用可靠的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行，质量应达到无菌保证的要求，无菌检查及细菌内毒素检查应符合规定。 * 原料药质量控制 非创新性药物： 采用购买已批准上市的注射用原料药申报注射剂者，应提供原料药合法来源及质量控制的详细资料。 采用新研制的原料药申报注射剂者： 与制剂同时申报原料药； 按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料； 原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床注册的必要条件。 * 原料药质量控制 若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等。 精制目标——降低杂质含量，使其符合注射用要求； 杂质研究——《化学药品杂质研究的技术指导原则》 * 辅料质量控制 辅料选用的基本原则 （1）应采用符合注射用要求的辅料； （2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少； （3）应尽可能采用注射剂常用辅料。 使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料。 * 辅料质量控制 使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报。 （1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。 * 辅料质量控制 （2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据，必要时还应进行相关的安全性试验研究。 * 辅料质量控制 上市后药品改变辅料 注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如生产商或质量标准等，应按补充申请进行申报。 为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。 * 处方研究 处方组成的考察 原料药的理化性质、生物学性质，为处方设计提供依据。 理化性质：外观色泽、pH、pKa、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数等，以及在固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等的稳定性情况、所含杂质情况 生物学性质（如在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等） * 处方研究 辅料的理化性质——可能影响制剂质量 已上市产品中给药途径及在各种给药途径下合理用量范围——为处方设计提供科学依据 相容性研究——药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。 合理、安全的用量范围——辅料用量超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证在所选用量下的安全性。 改变给药途径——充分证明在注射途径下的安全性 * 处方研究 处方设计 处方设计应在上述对药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先设计几种基本合理的处方，然后结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行考察。通过考察确定初步处方，并明确影响制剂质量的关键因素。 * 处方研究 处方筛选和优化——主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价 制剂基本性能评价 设计实验（如比较法，正交设计、均匀设计等）对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。 考察评价：影响质量和稳定性的关键项目：外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒 * 处方研究 处方筛选和优化——主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价 稳定性评价 影响因素试验，对于给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂的稳定性