《现代药物化学》课件.ppt

直接性质预测 溶解性 亲脂性、氢键、晶型 QikProp 口服利用度 溶解性、稳定性、膜渗透性 Logp 血脑屏障穿透 Logp、氢键、离子化状态、大小、柔性 QSAR 代谢稳定性 化学结构 MetabolExpert META 毒性 化学反应性 RTECS TOXSYS Chart 2-29 网络快递 化学药品信息 (收费) (350000) (75000) Chart 2-30 化学药品命名 Chart 2-31 化学药品合成 Chart 2-32 化学药品分析 Chart 2-33 与药物化学有关的重要期刊杂志 Journal of Nature Products (ACS) Journal of Pharmaceutical Sciences (ACS) Journal of Medicinal Chemistry (ACS) Modern Drug Discovery (ACS) Organic Process Research and Development (ACS) Bioorganic and Medicinal Chemistry (Elsevier) Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Elsevier) Drug Discovery Today (Elsevier) European Journal of Medicinal Chemistry (Elsevier) …… Chart 2-34 化学专利信息 Chart 2-35 生物活性毒性预测 The Emerging role of A. D. M. E. in Optimising Drug Discovery and Design Chart 2-36 * 明确先导化合物的定义：新发现的对特定靶标和模型呈现明确药理活性的化学结构 * 对制药企业来说，由于不断激烈的竞争和经济上的原因，采用这种方法探索新药也是不得已的。对销售额度高又有专利和商标保护的独占药品，其他制药企业当然希望能通过改良创造出同样的产品，如果可能的话还可以在某些方面提高治疗效果。这种方法是以市售药物为先导物，通过结构修饰，物理和化学性质的改良，保持或提高药物的治疗效果，这种方法因为缺乏创新性经常受到谴责。所有制药企业都希望拥有自己独创的产品，如抗溃疡药和抗高血压药等。另一方面，拥有自己产品的企业也会不断地进行新类似物的合成，力争对自己的产品采取最大的专利保护，保持在这一领域的领先地位。因此，对既知生理活性物质进行化学变换是新药研究中应用最广泛的方法。可将原药物的类似物分成两类，一类为早期阶段类似物，是在原药物上市之前发现的结构类似药物，由于是在原药物的早期阶段就对其进行研究，所以得到的类似物也往往非常相似。第二类为药物类似物，是在原药物上市之后对其类似物进行研究而发现的结构类似药物。 * 尽管结构相似，但都是独立发现的，括号中的第一年号为基本专利年，第二年号为首次售卖年。 * 仿制新药研究的第一利点是最终得到有效药物的可能性很高。实际上，一种化合物只有一种生理活性的情况是很少的，甚至是不可能的，通过对这些化合物进行结构修饰，可以得到原药物同等或同等以上活性的化合物。因此，模仿新药的研究不仅是新药模仿者，也是投资家所期望的。但是，必须注意到新药的发明者与新药的模仿者相比，拥有明显的科学和技术上的优势，而且自己的产品在活性、毒副作用和投资方面达到最佳程度之前，也会不断地对其进行继续研究。 模仿新药研究的第二个理由是可以利用现有的信息。有了这些信息，模仿新药的药理评价和临床试验就比较容易进行。如果知道了原新药的药理评价方法，这些方法马上就可以用于模仿新药，也就是说，药理学家事先就知道哪些药理活性是必需的，要确定这些活性必须进行哪些药理试验，而且原新药临床试验获得的见解还可以作为模仿新药临床试验的参考，也可以用于模仿新药的临床评价。用原化合物同样的药理模型进行新活性化合物的筛选，一般肯定会得到同等药理活性的新化合物，这种方法由于实际上没有创新性，因此也受到了谴责。 模仿新药研究的第三个理由是从经济上考虑研究模仿新药也是有利的。对制药企业和民族工业来说，拥有自己的产品要比从别的企业购买产品许可证重要得多，甚至是必不可少的。要购买他人的许可证就要降低自己的研究经费，削弱自己的研究。模仿新药的研究因为不需要基础研究投资，所以利润比较高。但在另一方面，模仿新药要占领市场自然要比原新药晚