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自噬与肿瘤细胞耐药 自噬（autophagy）是机体出现应激、损伤、缺氧等病理生理反应后的一种调控严谨的 1 细胞代谢过程和自我保护机制 _ENREF_1。它是指胞质内双层膜 部分胞质和细胞内需降 解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所 内 2-4 容物的过程 _ENREF_2_ENREF_4。自噬在正常细胞和病理细胞中普遍存在，它可维持细胞 5 自身内环境稳定以进行正常增殖和分化，同时也能够帮助细胞度过应激状态而生存下来 。 然而，当细胞应激处于过剩状态时可诱导高水平的自噬促进细胞 ，因此认为自噬是一种 6-8 不同于凋亡的一种细胞 编程 。研究表明，自噬过程与肿瘤细胞的发生和发展有着密切 关系，它既可以为肿瘤细胞代谢提供新能源，从而帮助肿瘤对抗微环境中的有害 ，又能 在特定条件下触发自噬引起程序性 ，从而抑制肿瘤的功能。尤其是在肿瘤对药物的应激 9 上，对肿瘤耐药性的产生起着关键的调节作用 。 研究发现，肿瘤细胞在受到化疗药物刺激时，自噬信号通路被激活，自噬水平提高，从 10 而分解这些药物分子，促进细胞存活 。Zhenhua Zhao 等人发现提高ULI1 磷酸化水平可以 11 提高自噬水平，从而加强非小细胞肺癌对顺铂的药物敏感性 ，相反，抑制自噬可以增加肿 瘤细胞对化疗药物（如伊马替尼、紫杉醇、铂类药物和 5-氟尿嘧啶等）敏感性。体外实验 表明 细胞是否对紫杉醇敏感主要取决于细胞经过药物处理以后是启动凋亡机制还是 12 13 自噬机制 ，而且有文献 p38 和 JNK/ MAPK 在这个过程扮演重要角色 。随着研究不断 进展，人们发现许多microRNA （如mir-155、miR-376b、miR-30a）也可以通过抑制自噬加 14-16 强癌细胞对化疗药物敏感性 。但是也有文献 激活自噬会降低肿瘤细胞对药物的敏感 性。Sirichanchuen 等人用顺铂和三氟拉嗪（自噬激活剂）同时处理肺癌耐药细胞株以后能 17 够抑制肺癌耐药 。Jean 课题组研究发现通过 （自噬抑制剂）抑制自噬水平后可增强 18 脑瘤对 的药物敏感性，进一步证明激活自噬可以降低脑瘤细胞的药物敏感性 。化 疗药物处理的肿瘤细胞可能发生保护性自噬和 性自噬。肿瘤细胞自噬在化疗过程中的作 用可能与肿瘤类型及其发展阶段、化疗药物种类、肿瘤细胞自身的承受能力有着密切关系。 自噬是一把双刃剑，自噬的水平决定着肿瘤细胞最终命运，温和而轻微的自噬可能会降低肿 瘤细胞对化疗药物的敏感性，相反地激烈或长时间的自噬可能会促进肿瘤细胞耐药。调控自 噬的分子和信号通路错综复杂，但其中具体机制尚未完全阐明。因此，将自噬途径作为肿瘤 治疗、降低肿瘤化疗药物耐药性的靶点有着广阔的应用前景。 参考文献 1. Mokarr , Albokashy M, Zarghooni M, et al. New frontiers he treatment of colorectal cancer: Autophagy and the unfolded protein response as promising s. Au