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细胞外硫氧还蛋白的作用 （作者:___________单位:___________邮编:___________） 【关键词】硫氧还蛋白;趋化因子;炎症 硫氧还蛋白(thioredoxin，trx)就是具备多种生物学功能的一种小分子蛋白质。它和硫氧还蛋白还原酶及nadph共同组成硫氧还蛋白系统，具备抗氧化、促发展细胞生长、抗炎细胞细胞分裂和调节mRNA因子活性促进作用。近年研究辨认出，trx可以排泄至细胞外，而胞外trx与许多疾病有关。胞外trx遏制中性粒细胞至炎症反应部位，遏制lymphocytes因子的抒发释放出来。因此，胞外trx即可做为一些疾病的标志，同时又具备关键的免疫调节促进作用。 1trx的胞外功能 trx分子量12kda，广为存有于原核生物和真核生物中〔1〕，其活性位点为-cys-gly-pro-cys-。trx又称白细胞介素-1样细胞因子、成人t细胞白血病衍化因子和妊娠因子。根据trx的定位，可以将其分成三种：trx1、trx2和trx3。trx1坐落于细胞质中，trx2坐落于线粒体中，trx3则主要存有精子细胞的内质网中。trx还原作用的机制就是其与底物x-s2融合后还原成蛋白底物。因此，当活性中心的 两个半胱氨酸突变成ser(c32s/c35s)，则其还原活性丧失〔2〕。trx具有多种生物活性：抗氧化、促生长、抗凋亡和调节转录因子活性〔3〕。trx还可以分泌到细胞外，并且其细胞外浓度变化与很多疾病有关。 1.1胞外trx的促发展细胞生长促进作用及细胞保护功能 trx可以通过非分泌途径到细胞外。wakasugi等〔4〕研究发现，trx可以由eb病毒感染的t淋巴细胞分泌，分泌到胞外trx，有促进细胞生长作用。这种促生长作用依赖于trx的氧化还原活性。在细胞培养基和血浆中，trx很容易被氧化。如果没有还原剂(如β-巯基乙醇和dtt)存在的情况下，胞外trx并不表现出促细胞繁殖作用〔4〕。而且，突变型(c32/c35s)trx即使在β-巯基乙醇存在下也不能促进细胞生长〔5〕。这些研究表明，细胞外的trx活性位点和其还原状态对其促进细胞生长作用是必需的。nakamura等〔6〕发现，胞外trx能抑制肿瘤坏死因子(tnf)和过氧化氢诱导的细胞损伤及凋亡，同时还可抑制由于氧化应激引起的内源性trx的分泌〔7〕。胞外trx的细胞保护作用可能是通过与细胞膜上的靶分子相互作用而实现的，也可能由于胞外的trx可以进入细胞从而发挥作用〔7〕。 1.2胞外trx的免疫调节促进作用 氧化态的胞外trx可抑制脂多糖(lps)诱导白介素(il)-1β的表达和分泌〔8〕;胞外trx经dtt还原处理后，却可刺激il-1、il-6和il-8的产生〔9〕。这就暗示着，无论胞外的trx是还原状态还是氧化状态，均具有调节细胞因子的作用。腹腔注射重组人trx可以减弱博莱霉素或炎症因子il-2和il-18引起的间质性肺炎和肺纤维化 〔10〕。在脂多糖兔急性肺损伤模型中，重组trx的可以遏制中性粒细胞向肺间质中渗透到〔11〕，当给与高浓度的重组人trx时可以遏制中性粒细胞向炎症位点搬迁〔12〕。单核细胞催化剂因子(mcp)-1诱导单核细胞的趋化促进作用可以被胞外trx所遏制〔13〕。这些研究结果表明，胞外trx具备抗炎炎症和抗炎趋化因子的促进作用。胞外trx的抗炎趋化因子促进作用似乎并不依赖其水解还原成形式，因为，无论是水解态和还原成态trx都具备这种能力。然而，trx活性中心的发生改变，则trx抗炎趋化因子弱化。在小鼠airpouch模型中，突变型(c32/c35s)trx并不能抑制脂多糖引发中性粒细胞的向外搬迁〔14〕;mcp-1诱导单核细胞的搬迁却能够明显地被突变型(c32/c35s)trx所遏制〔15〕。胞外trx除了调节细胞因子的排泄和抒发外，它还具备调节炎症信号转导过程。研究说明，trx能够遏制p38有丝分裂原蛋白激酶的活性〔14〕;遏制巨噬细胞搬迁遏制因子(一种lymphocytes因子)的活性与释放出来〔16〕;遏制蛋白酶(如adam17)，从而遏制l-挑选蛋白从中性粒细胞表面开裂〔17〕;与补体因子h相互作用，而补体因子h在补体系统的转化成过程中起至着关键作用〔18〕;此外，胞外trx还可以调节细胞粘附过程〔19〕。2胞外trx与几种常见疾病的关系 trx可以分泌到胞外，因此，可以通过酶联免疫(elisa)对血浆中trx含量进行测定。血浆/血清中的trx含量对各种疾病引起机体的氧化应激水平的变化是一种很好的评价指标。在健康的人体内血浆/血清中trx含量为10~30ng/ml，而在氧化应激的患者中trx的含量达到40~140ng/ml。trx的组