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多巴胺能神经损伤与帕金森病 的关系 多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系 [摘要] 多巴胺能神经损伤与帕金森病发病关系密切，但为何此 现象只发生在黑质中，可能与黑质中多巴胺能神经元的基因表达 差异有关，也与黑质中小胶质细胞功能异常损坏多巴胺能神经元 有关，以及与黑质中多巴胺能神经元胞膜钾离子通道改变导致细 胞损伤有关。总之，发病机制是多因素的。 [关键词] 黑质；帕金森病；多巴胺；神经元；损伤 [中图分类号] r742.5[文献标识码] a[文章编号] 2095-0616 （2011）22-40-02 随着人口老龄化，神经退行性疾病愈来愈多，帕金森病是老年 性神经退行性疾病的其中之一，好发于65 岁以上的人群。中脑多 巴胺能（mda）神经元在人类和动物的运动能力、情绪调节等重要 生理过程中发挥着极其重要的作用，这些细胞功能和结构的异常 与多种精神疾病如帕金森病等有着非常密切的关系。了解mda 神 经元的发育过程将有助于理解这些疾病的发生和发展，但迄今为 止有关这类神经元发育的分子机制还知之甚少。由于多巴胺神经 元分布广泛，故其损伤不仅表现为神经元类型的临床表现，也表 现出区域性的临床表现。但在发病的过程中，主要是中脑黑质中 的多巴胺神经元严重受损，其他部位受损不明显。故此，帕金森 病出现特有的黑质多巴胺能神经元的特异性损伤[1]。greenamyre 等[2]认为，神经元的损伤与细胞中的多巴胺本身有关，因为多巴 胺或其代谢产物在氧化过程中会产生自由基，从而使神经元受伤。 但是，帕金森患者的多巴胺能神经的这种细胞应激反应只产生在 黑质，出现多巴胺能细胞的缺失，其他部位的细胞无此现象，此 现象说明黑质与其他部位中的多巴胺能神经元存在差异[3]，现综 述如下。 1 基因的差异表达 黑质中多巴胺能神经元的基因差异表达导致了细胞对帕金森病 致病因子的易感性，或者增强了对细胞的保护作用。中脑腹侧区 中的基因异常表达也可能是保护细胞免受损伤。两者位置相邻的 多巴胺能神经元为何在帕金森病中只表现在黑质，可能是基因的 选择性损伤。 1.1α -突触核蛋白和parkin 基因的作用 α -突触核蛋白基因位于4q21~q23，全长117 kb，为常染色体 显性遗传，对一些酶进行生理调节，它是作用于细胞内的多巴胺 存储来调理多巴胺代谢[4]，基因的异常可使α -突触核蛋白发生 病理性积聚，形成leny 小体，导致神经元变性，而该蛋白尤其在 黑质中特异表达，增加了帕金森病的好发性[5]。parkin 基因在 黑质中最丰富，位于6q25.2~q27，其表达的parkin 蛋白有酶的 活性，参与细胞内异常蛋白的降解，是神经元的保护剂，当基因 异常，基酶的活性减弱或消失，异常蛋白不能降解，导致聚积， 致多巴胺能神经元受损或死亡，而发生帕金森病[6]。 α -突触核蛋白和parkin蛋白在人的正常脑组织中分布相似， 两者均位于突触前膜，shimura等[7]已证实α -突触核蛋白为 parkin蛋白的作用底物。故此，parkin基因异常导致parkin蛋 白功能损害或缺失，α -突触核蛋白不能被降解在细胞内累积，最 终导致细胞受损或死亡，帕金森病从而产生。 1.2转录基因ebf1的作用 印敏等人建立了mda神经元分化过程中全基因表达谱及差异变 化基因的数据库，转录基因ebf1通过抑制mda神经元向黑质致密 带的迁移而调节黑质在胚胎期的形成，这对认识发育时期多巴胺 能神经元富集的不同神经核团之间（如腹侧被盖区与黑质）如何 分离的问题提供重要线索，也显示出基因早期对帕金森病的影响 [8]。 1.3其他基因的异常 ptx1、ptx2、ptx3等基因参与调节多巴胺能神经元的分化，特 别是ptx3，与神经元的分化、发育调节关系密切。它几乎都表达 于中脑的多巴胺神经元中[9]。中脑黑质中的多巴胺神经元发育需 要ptx3，ptx3也影响中脑腹侧区的多巴胺神经元的生存，小鼠模 型中去除ptx3则出现黑质中多巴胺神经元缺损明显，似帕金森病 的症状，说明ptx3对黑质至关重要[10]。 2胶质细胞的影响 帕金森病中，多巴胺能神经元的丢失与胶质细胞的反应性增强 呈负相关。近年来的研究表明，脑内小胶质细胞的激活增加了α 巨核蛋白对神经元的毒害作用，与帕金森病的发病相关[11]。小 胶质细胞激活所释放的两种炎症因子整合素α 及肿瘤坏死因子α 在模型小鼠黑质纹状体内有阳性表达，表明小胶质细胞介导的炎 症损伤参与了帕金森多巴胺