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2022醛糖还原酶和抑制剂在糖尿病视网膜病变中作用研究进展（全文） 糖尿病的发生与葡萄糖生理水平的改变有关，并且经常伴随着一些长期的并发症，即视网膜病变、肾病和心血管疾病。醛糖还原酶（AR）是醛酮还原酶超家族的一种酶，在葡萄糖代谢的多元醇途径中催化葡萄糖转化为山梨醇。在这种情况下，醛糖还原酶抑制剂（ARIs）已经受到了全世界的广泛关注［1］。ARIs通过多元醇途径降低山梨醇通量可能成为治疗糖尿病主要并发症的新目标。本文简要概述了醛糖还原酶在视网膜病变的作用研究进展，以及它们在治疗和处理视网膜病变的潜在用途。所开发的ARI在结构上各不相同，并且ARI的代表性结构类别包括①竣酸衍生物（如依帕司他,Alrestatin,Zopalrestat,Zenarestat,Ponalrestat,Lidorestat和托雷斯塔），②螺乙内酰胺和相关的环酰胺（如索比尼，Minalrestat和菲达司他）和③酚类衍生物（与苯并毗喃-4-酮和查尔酮相关）。在这些抑制剂中，依帕司他是迄今为止市场上可获得的抑制剂。 糖尿病视网膜病变（DR）是常见的微血管疾病之一，也是糖尿病患者最严重的眼部并发症。DR已被证明与卒中，心肌梗死（MI）,心力衰竭（HF）和全因死亡风险显著相关，提示视网膜病变程度较高的患者似乎对上述每个结果都具有更高的风险，因此视网膜信息可能为患者未来包括死亡在内的血管疾病风险提供有价值的见解［2］。过去，AR在其发病机制中的作用一直备受关注。AR与早期糖尿病视网膜病变之间的一些关联已被详细描述，包括AR在视网膜中的定位，增加AR活性在视网膜毛细血管细胞损失和无细胞毛细血管形成中的作用，毛细血管基底膜增厚，通透性增加和血-视网膜屏障破坏，增加白细胞对内皮细胞的粘附，晚期增殖性DR的新血管生成(如从糖尿病动物模型中观察的)和半乳糖喂养［3-6］。此外，AR与其他致病因素如糖基化终产物(AGE)的形成；氧化亚硝化应激激活蛋白激酶C(PKC)，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和多聚ADP-核糖聚合酶活化；炎症和生长因子失衡之间相互作用的潜在机制已经被研究［刀。迄今为止，在几乎所有被测试的动物模型中，已经发现AR抑制剂可以预防糖尿病性白内障的形成。人们相信AR抑制作用可以减少氧化应激和视网膜新血管生成。在氧诱导性视网膜病变(OIR)小鼠模型中，将7天大的正常和AR缺陷小鼠暴露于75%的氧气中5天，然后恢复到正常室内空气中。分析血管闭塞、新血管生成和血管渗漏等参数。与正常的OIR视网膜相比,AR缺陷的OIR视网膜中央视网膜血管闭塞区明显缩小，新血管生成减少，血管渗漏减少。AR缺陷的OIR视网膜的氧化应激和神经胶质反应也显著减少。此外，缺血区小胶质细胞反应减少，新生血管区小胶质细胞反应增加，发现AR缺乏。有趣的是，AR缺陷型OIR视网膜中血管内皮细胞生长因子(VEGF),p-Erk,p-Akt和P-IkB的表达水平显著降低，表明AR缺陷减少了OIR小鼠模型中的视网膜血管变化，并且AR可能是缺血诱导的视网膜病变的潜在治疗靶点［8］。 在另一项研究中，对链版佐菌素(STZ)治疗的糖尿病大鼠的糖尿病相关性白内障形成、视网膜氧化亚硝化应激水平、胶质细胞活化和细胞凋亡进行了在体评价。非达司他(fidarestat)治疗阻止了糖尿病性白内障的形成，成功地抵消了视网膜亚硝化应激和多聚ADP-核糖聚合酶的激活以及胶质细胞的激活。它还可以防止硝基酪氨酸，聚ADP-核糖的积累，和细胞凋亡。这些发现支持AR在糖尿病相关性白内障形成中的重要作用,以及视网膜氧化-亚硝化应激、神经胶质激活和细胞凋亡。这些结果为AR抑制剂的开发提供了强有力的理论基础，如用于预防和治疗糖尿病性眼部并发症的非达司他［9］。 矛盾的是，并非所有糖尿病患者都会出现眼部并发症。一些代谢控制不良的糖尿病患者似乎可以预防视网膜病变，而其他有良好代谢控制史的患者则会出现严重的并发症。这些观察结果表明，一些危险因素可能会影响糖尿病患者发生白内障和/或视网膜病变的可能性。似乎AR基因表达水平升高可能会增加糖尿病视网膜病变的发病风险。研究了携带人AR的转基因小鼠品系对糖尿病诱导的白内障的发病和严重程度的影响。纯合转基因的AR-TG小鼠表现出条件性白内障表型，仅在诱导实验性糖尿病后才发生晶状体空泡和白内障相关的结构变化；在有或没有实验性糖尿病诱导的AR-TG杂合子或非转基因小鼠中没有观察到这种变化。非糖尿病AR-TG小鼠晶状体没有显示出结构变化，即使它们晶状体山梨醇水平几乎与糖尿病AR-TG晶状体显示早期白内障迹象一样高。然而，AR的过度表达导致激活的细胞外信号调节激醐ERK1/2师c-JunN末端JNK1/2）的总水平的比例增加，这些激活的细胞外信号调节激酶（ERK1/2）已知分别参与细胞生长和凋亡［10-12］。糖尿