南方医大癌生物学讲义02-2癌症的发展及其能量代谢.docxVIP

第二章（2）癌症的发展及其能量代谢 “肿瘤以一种独特又令人恐惧的方式摧毁一个人，像人机体自身一样但变得高度增殖，疯狂蔓延，掠夺营养，并且不受控制。”肿瘤虽然增殖迅速，但其发展历程也是有迹可循的，本节将主要介绍肿瘤的发展和能量代谢特征。 01 肿瘤是多阶段多步骤发展形成的 在正常组织和高度恶化的肿瘤组织两个极端之间，机体组织形态还存在着丰富的中间过渡状态。这些处于不同异常阶段的细胞，反映了细胞逐步从正常组织过渡到越来越具有侵袭和转移能力的恶化状态的过程。 增生 有一些特殊的细胞肿块，它们与正常组织之间只有微小的差别，但是在细胞数量上异常增多，这种肿块称为增生。虽然形成增生组织的细胞的增殖明显不受控制，但其发育成为组织的能力与正常细胞别无二致。 图1：增生的乳腺导管 化生 化生是指一种已分化组织转变为另一种分化组织的过程。该过程并非由已分化的细胞直接转变为另一种细胞，而是由具有分裂能力的未分化细胞向另一方向分化而成。这些细胞虽然生长在了错误的位置，但在镜检下往往表现得与正常细胞无异。化生常常发生在上皮组织的过渡带中，多见于子宫与子宫颈及食管与胃的连接处。在上述两个连接处，扁平上皮细胞往往会急剧地转变成分泌黏液型上皮细胞。 食管癌变前的一个早期指征就是出现一种巴氏食管 (Barretts esophagus) 化生情况，食管中的扁平上皮细胞会被一种常见于胃部的分泌型上皮细胞取代。尽管这些细胞具有非常正常的外观 ，但这种化生通常被认为是食管癌的早期病变步骤。 图2：上皮细胞的化生 不典型增生 比化生更为异常的组织称为不典型增生。这类组织的改变包括细胞核大小和形状改变，细胞核染色加深，核质比例增大，核分裂能力增强，以及与组织中正常分化相关的胞质特征丢失。在不典型增生组织中， 原见于正常组织的不同类型细胞的数量比例都发生了改变。不典型增生是完全良性肿瘤至恶性癌变之间的过渡状态。 腺瘤（腺瘤、息肉、乳头状瘤和疣）是不典型增生的上皮瘤。在显微镜下观察 ，腺瘤中的组织是不典型增生的，它们通常长到一定大小便停止生长，并且绝不穿过基底膜，所以与基底膜下方的上皮组织仍然是隔开的。正是由于这一点，一般认为它们是良性的。 图3：息肉显微切片照 恶性肿瘤 突破基底膜并且侵及下层组织的肿瘤属于恶性肿瘤。更进一步的异常是肿瘤扩散至体内其他部位，即形成了转移瘤。转移不仅有侵袭突破基底膜的能力，而且获得了运动和适应周围新环境的特性。 原发灶肿瘤细胞能通过循环系统转移到机体远处而形成新的癌细胞克隆。癌细胞侵袭到邻近的组织中，进入血管和淋巴管，通过这些管道迁徙到身体远端，并再次突破血管或淋巴管，侵入下层组织，在此处形成新的癌细胞克隆。 图4：侵袭性乳腺小叶癌 以上列出的各种异常生长形式代表了不断恶化的组织异常程度，它们似乎是恶性肿瘤进展过程中的停顿点，在该过程中正常组织逐渐发展为高度恶化的癌组织。 02 肿瘤由单克隆发育而来 我们已经知道肿瘤是从正常细胞逐步转化而来的，接下来需要思考的是：肿瘤是由单个的细胞跨越了从正常到异常的界限发育而来的呢，还是有一大群细胞历经这种改变，然后每一个都发展成了肿瘤中的单个细胞亚群呢？ 理论上，肿瘤可以起源于单克隆，或者多克隆。随机出现的体细胞突变可以视为细胞的独特标记，如果这种标记出现在肿瘤块中所有的细胞里，就可以说此肿瘤块中所有细胞都起源于同一个突变的细胞。这种起源于单个祖先的细胞克隆，称为是单克隆性的。同样地，如果肿块是由一系列具有不同遗传学特征的细胞亚群构成的，而这些细胞之间并不存在共同的祖先，那么该肿块就被称为是多克隆性的。 图5：肿瘤的单克隆性和多克隆性 确定肿瘤细胞群体克隆性的第一个实验，依赖于胞内天然存在的、表观遗传学的标记物。如第1章所述，在雌性哺乳动物早期胚胎的体细胞中，每个细胞内的两条X染色体会随机地发生失活现象，只保留其中一条。该失活染色体 上几乎全部基因的转录都被抑制。一旦胚胎细胞中发生了某条X染色体（来自于母方或者父方）失活，由此胚胎细胞发育而来的全部成熟组织细胞就都将与其祖先保持一致，细胞中相同的X染色体均失活。 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 的基因就在X染色体上。由于 X 染色体失活，杂合体女性的每一个细胞都只表达两个G6PD等位基因的其中一条，从而在胞内合成不同的G6PD蛋白。在杂合个体的大多数组织里，约有半数的细胞合成其中一种形式的G6PD, 另外半数细胞合成另一种形式的酶。1965 年曾经报道了对非裔美国人杂合体中发生的平滑肌瘤（位于子宫壁的良性肿瘤）的观测结果，每一个平滑肌瘤总是只表达G6PD两种可变形式中的其中一种。这说明很有可能此肿瘤所有细胞都来源于一个共同的祖细胞。 图6：用淀粉凝胶电泳对两种类型的 G6PD 进行分析，结果显示 G6PD 杂合体肿瘤患者的所有肿瘤细胞都表达该酶两种形