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咪唑安定及其拮抗药氟吗西尼 氟吗西尼是特异性苯二氮卓类(BZ)受体拮抗药，能与中枢 GABA 受体复合物中的 BZ 受体部位结合，通过竞争 BZ 受体，阻断或翻转 BZ 受体激动药的中枢抑制作用，从而拮抗 BZ 类药物引起的过度镇静、遗忘等作用，有利于缩短观察时间，促进患者早百恢复。本文就日前常用的 BZ 类受体激动药咪唑安定及其拮抗药氟吗西尼的临床应用情况作一综述。 一、对心血管系统的影响 研究认为，氟吗西尼对心血管系统有一定程度的影响，表现为静注后 HR、BP、PAP 呈一过性升高， LVEF、RPP 则明显升高。此系交感神经活动增强或咪唑安定的心血管抑制作用被拮抗所致，最终导致心肌氧耗增加。对鼠心室肌细胞培养的研究表明，安定及 咪唑安定对心肌有直接抑制作用，其抑制程度与其浓度也有直接关系。它们通过抑制钙通道，产生负性肌力和负性变时作用，使心肌跳动的频率及幅度降低。此作用可被肌膜上的 L 型钙通道激动剂 BayK8644 所逆转。氟吗西尼不影响钙通道，因而不表现出拮抗效应。兔心脏的离体灌注研究也表明，咪唑安定可减慢心率、降低左室压力并抑制心肌收缩力，其程度与咪唑安定的浓度有关，而氟吗西尼对此没有拮抗作用，也说明咪唑安定心肌抑制作用并非通过外周 BZ 受体所介导。 BZ 类药物对心脏植物神经调节功能亦有影响。对心率变异性的研究表明，它们通过降低中枢迷走神经张力以及直接降低心脏起搏细胞的活动，使静息心率出现由快而逐渐降低至基 础水平的双向变化。氟吗西尼能完全拮抗 BZ 类药物的这一作用。 二、对呼吸系统的影响 咪唑安定可产生明显的呼吸抑制作用，其程度与其用量、给药途径及注射速度等有关，表现为胸廓及腹壁运动度减弱、SpO2、Vt、RR 降低。联合应用麻醉性镇痛剂， 其抑制作用更加严重、持续时间更长， 有的长达 24h 以上，老年患者甚至会引起心跳骤停。给犬静注递增剂量的咪唑安定，使其vt 下降 30％、氧饱和度下降 10％及 PetCO2 上升 15％，造成呼吸抑制，此后给予 0．5mg 氟吗西尼，观察其拮抗效果。结果发现，无论是静脉注射、肌肉注射还是舌下给药，氟吗西尼均能迅速逆转咪唑安定的呼吸抑制作用，其中以静脉注射速度最快，仅需 12 0 秒即可逆转，而对照组则需 1620 秒。经直肠给药同样有效，但由于吸收不规则，所需氟吗西尼剂量较大，起效时间也较长(分别为 2．5mg 和 342 秒)。 咪唑安定复合麻醉中，如联合应用异丙酚、氯胺酮、阿芬太尼等药物时，出现的副作用同样可用氟吗西尼进行特异性拮抗。有一例吗啡鞘内注射后辅用咪唑安定 的老年患者出现长时间呼吸抑制时，用纳络酮拮抗无效，而用少量氟吗西尼后立即得到缓解。 咪唑安定还有中枢肌松作用，可导致下颌松弛、舌根后坠而影响自主呼吸，并出现鼾睡症状。氟吗西尼对此也表现出拮抗作用。对颏舌肌肌电图的研究表明，在麻醉恢复过程中，咪唑安定所致的上呼吸道梗阻与咽部肌肉张力降低有关，而氟吗西尼可显著恢复颏舌肌的紧张性肌电活动，从而改善上呼吸道梗阻的症状。其它方法，如气道动态负压法、经鼻呼吸阻力测定法等均证实氟吗西尼可明显改善咪唑安定所致的上呼吸道梗阻或通气功能障碍。 三、对神志、记忆、苏醒的影响 所有 BZ 类药物均可产生可*的顺行性遗忘作用。但咪唑安定为其中作用时效短、疗效好的一种，在临床上的应用有其固有的优势。氟吗西尼既可促进定向、理解能力的恢复，亦可明显促进苏醒和记忆恢复。对咪唑安定等的全静脉麻醉的研究认为，在用氟吗西尼后 5 分钟内，95％的患者可迅速彻底苏醒，而对照组仅为 15％。 咪唑安定虽能产生可*的镇静和顺行性遗忘作用，但此作用若被氟吗西尼过早拮抗，可能会唤起患者对手术过程的记忆，亦可能引起再发镇静或复睡。这是由于氟吗西尼的消除半衰期较短，仅为 0．7～1．3h， 而咪唑安定的则相对较长，为 1．5～3．0h，因此在单次静注后，其拮抗作用一旦消失，患者即可出现再发镇静。有人建议氟吗西尼应在咪唑安定之后至少 60 分钟才能应用，小儿使用后应观察 1～2 小时，以策 安全。再发镇静实际上 是咪唑安定的作用尚未完全消失所致，其发生率各家报道不一，有的未观察到，有的则认为高达 20％～25％，与咪唑安定应用的时间长短、剂量及患者年龄等因素有关，继续用药后可使症状消失。 四、副作用 拮抗后会出现一些副作用，如异常兴奋、恶心、焦虑、不适、喉痉挛和呛咳等，应引起注意。有人认为，喉痉挛是咪唑安定所致的罕见的副作用之一，并非氟吗西尼所为，反而能被小剂量的氟吗西尼所缓解。对犬和猪的研究表明，苯二氮卓类药物可通过抑制钙 通道、降低细胞内的钙内流而直接扩张气道平滑肌。咪唑安定甚至对组胺诱发的支气管收缩亦有较好的解痉作用。氟吗西尼对钙通道无影响，故不会因拮抗而出现气道痉挛。喉痉挛的发生可能是术