发育毒性和胚胎毒性.pptVIP

2.出现致畸作用的同时也表现母体毒性。称为共效应致畸物(coeffective teratogen) 此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理，同时也对母体具有损害作用，但二者并无直接联系 3.仅具有母体毒性，但不具有致畸作用 第三十一页，共五十七页，2022年，8月28日 4.在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用 应在动物可能耐受条件下，最大限度地增加剂量，使其远远高于人类或其它动物实际可能接触的水平，如仍未出现致畸作用，才可做出结论。 母体毒性与致畸作用的剂量关系之间，并无固定比值；一般情况下，致畸作用剂量较母体毒性作用剂量为低 第三十二页，共五十七页，2022年，8月28日 第六节 发育毒性和致畸作用  试验与评价 第三十三页，共五十七页，2022年，8月28日 一、一般生殖毒性试验 为FDA提出的“三段试验”中的I段：雌雄性交配前分别给药14天和60天 (分别相当于卵子和精子发育的一个多周期),雌鼠受孕后继续给药至器官发生期末,孕期20天处死孕鼠,剖腹检查子宫和胎鼠.研究对成年雌雄性生殖功能、配子的发生及成熟、交配行为、受精、着床前的发育和着床的影响。 第三十四页，共五十七页，2022年，8月28日 二、 传统常规致畸试验（致畸试验） 相当于美国FDA致畸和繁殖毒性三阶段试验的第二段(phase II)； 传统致畸试验是评价孕体在胚胎发育期(器官形成期)接触受检物的有害影响。 第三十五页，共五十七页，2022年，8月28日 致畸作用是发育毒性中最重要的一种表现，所以外来化合物发育毒性的评定，主要是通过致畸试验； 在致畸试验中除可观察到出生幼仔畸形外，也可同时发现生长发育迟缓和胚胎致死； 传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法。 第三十六页，共五十七页，2022年，8月28日 试验设计 动物选择 剂量和分组 给药时期 给药途径 其他 第三十七页，共五十七页，2022年，8月28日 (一)动物选择 1.选择动物原则 最好能符合以下标准 (1)胎盘的结构和功能尽可能与人或其它生产实践中的动物一致 (2)妊娠过程较短、每窝产仔数较多 (3)自发畸形率低 第三十八页，共五十七页，2022年，8月28日 2.选择动物的种类 致畸试验通常选用两种哺乳动物 一种是啮齿类，一般首先考虑大鼠，其次是小鼠；另一种是家兔 雌性用性成熟的，未交配过的动物 第三十九页，共五十七页，2022年，8月28日 3.动物数量 每组动物数足以对实验数据进行有意义的解释 对大鼠、小鼠，一般是每个剂量组用16-20只； 家兔，一般是每个剂量组用8-12只； 对较大的动物，如狗、灵长类动物，则每组动物数可少些。 第四十页，共五十七页，2022年，8月28日 关于发育毒性和胚胎毒性 第一页，共五十七页，2022年，8月28日 第一节 生殖毒性 第二页，共五十七页，2022年，8月28日 生殖毒性（reproduction toxicity） 是指对雄性和雌性生殖功能的损害和对后代的影响。故包括对父母双方和对胚胎/胎儿、新生儿的损害。 第三页，共五十七页，2022年，8月28日 1.外源化学物对雄性生殖系统的损害 对雄性生殖系统的直接影响 棉酚、重金属、有机氯杀虫剂、有机磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。 第四页，共五十七页，2022年，8月28日 对内分泌功能的影响 干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能，主要影响促性腺释放激素的释放。 第五页，共五十七页，2022年，8月28日 2.外源化学物对雌性生殖系统的损害 对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩 干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引起雌性生殖系统功能异常。 第六页，共五十七页，2022年，8月28日 第二节 发育毒性 第七页，共五十七页，2022年，8月28日 发育毒性（developmental toxicity）：指出生前经父体和/或母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用。 包括 ①结构畸形 （structural abnormality） ②生长迟缓 （growth retardation） ③功能障碍 （functional deficiency） ④胚胎死亡（embryo death） 一、基本概念 第八页，共五十七页，2022年，8月28日 胚胎毒性(embryo