新药研发过程中的药代动力学研究_恒兴医药郭建军.pptxVIP

DMPK Studies in Drug Discovery and Development (新药研发过程中的药代动力学研究) 郭建军 湖南恒兴医药 2019-05-28 1 2 4 相关的背景介绍 什么是药代动力学（DMPK） 新药研发过程中的DMPK研究 内容概览 3 如何从DMPK特征考虑新药成药性 5 人体药动学预测的基本理论和实用方法 相关背景介绍 新药研发是个“万死一生”的过程，而药代动力学研究贯穿在整个新药研发过程中！ 药物代谢及动力学研究（DMPK） 相关背景介绍 Kola and Landis, Nat. Rev. Drug Discov., 3: 711-715, 2004 药物在临床开发阶段失败的原因 DMPK（药代动力学）数据构成了成药性评价的关键和主要内容。其研究手段和思路的进步，极大地降低了临床开发过程中的“药物候选物损耗率”！看得透、用得准DMPK数据，就能为新药投资规避相当大的一部分风险！ N = 198 相关背景介绍 支持药物分子的结构优化（避免soft/hot spot）； 筛选出“可能具有成药性”的药物分子； 支持初筛药物分子的处方/晶型优化和筛选； 进行最初步的人体药动学“预测”； 技术手段丰富（如各种体外药代assay）； 总体上遵循“体外-小动物-大动物”的研究顺序 快速、简单、高通量； 准头差、错误率高 早期筛选 (Discovery) 提供IND申报资料，用以向监管机构呈现其详细的临床前DMPK特性； 证明“药物分子具有可接受的成药性”； 支持安全性和药效评价的方案设计（如安评动物种属的选择）； 用以解释新药所表现出来的安全性和有效性特征（各实验结果之间科学性上的一致性）； 进行较全面的人体药动学“预测”，及人体试验剂量设计； 研究全面、实验设计注重科学性 申请上临床 (IND Enabling) 提供NDA申报资料，用以向监管机构呈现其详细的人体DMPK特性； 寻找到并证实合适的人体剂量和给药方式； 阐明目标给药方案（剂量+途径）下的药动学特性； 辅助解释新药所表现出来的人体安全性和有效性特征（各实验结果之间科学性上的一致性）； 用以进行上市后临床用药方案的设计； 研究方案设计谨慎，兼顾科学性和伦理性，并尤其重视安全性 上市前临床研究 (Development) 为上市前临床研究中未完全阐明的药代动力学特征提供更完整和深入的信息； 为扩大适应人群和扩大适应症等目的的研究提供科学性依据和结论； 为扩大规模的安全性和有效性研究，以及药物相互作用研究等目的的研究提供科学性依据和结论； 为临床用药优化（对用药剂量和频次进行改进等）为目的的研究提供科学性依据和结论； 上市后临床研究 (Post-approval) 药物代谢及动力学研究（DMPK） DMPK研究在不同阶段的作用和思路 什么是药代动力学（DMPK） DMPK = Drug Metabolism (DM，药物代谢) + Pharmacokinetics (PK，药物动力学). 注意，在中文语境下的完整说法是：药物代谢及动力学. DMPK研究的是身体如何“对付和处理”药物分子；与之对应的是，药效学研究的是药物分子如何对身体起作用。 DMPK是一门研究药物分子在体内的存续（exist）和转化（conversion），及其与时间（temporal）和空间（spatial）关系的学科. 换个角度说：是研究absorption（吸收）、distribution（分布）、metabolism（代谢）、excretion（排泄） 四个过程的。 DMPK研究的具体结果，最终都应综合考虑并 解读为对ADME四个过程的描述，才能为决策 提供有效的依据。 概念及定义 什么是药代动力学（DMPK） 药物的“命运” DMPK是科学家的“眼睛”和“手”。依靠这个工具，科学家们能看清和触摸到药物分子在体内的去向和变化，进而对新药的药效和安全性做出解释，并评价新药的“成药性”。 什么是药代动力学（DMPK）——吸收 “吸收”指的是从血管外途径给药后，药物分子进入到血液循环的过程。对“吸收”过程的描述，可分为“吸收速率”（理论上，以吸收速率常数Ka来表述）和“吸收程度” （理论上，以吸收比率Fa来表述）。注意：吸收不等于生物利用度（过于扩大化的理解），也不等于药物渗透（过于狭窄的理解）！其它的与吸收相关的参数/特性：生物利用度（F）、溶解性、渗透性。 药物最终的生物利用度，由药物的溶解、渗透、首过效应等诸多因素共同形成，可以如下公式表示： F = (溶解比例) * (渗透比例) * (1-首过效应) 其中，吸收比率Fa = (