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低氧诱导因子（HIF-1）及相关因子在缺血性卒中的作用 摘要：低氧是脑血管疾病发病过程中一个重要的病理生理因素，尤其在缺血性卒中过程中起着非常重要的作用。低氧是在卒中过程中低氧应答时基因表达和恢复内环境平衡的调节中心。低氧诱导因子（HIF-1）对缺血坏死后新生血管的形成和低氧诱导的细胞凋亡过程都是非常关键的因素。调控低氧诱导因子（HIF-1）水平将为缺血性疾病的治疗开辟新的途径。关键词：低氧低氧诱导因子（HIF-1）卒中Abstract:lowoxygeniscerebrovasculardiseaseprocessisanimportantpathophysiologicalfactors,especiallyintheprocessofischemicstrokeplaysaveryimportantrole.Intheprocessoflowoxygenislowoxygenwhenansweringstrokegeneexpressionandrestorethebalanceinenvironmentalregulationcenter.Hypoxia-induciblefactor（HIF-1）forischemiaaftertheformationofnewbloodvesselsnecrosiswithlowoxygenapoptosisinducedprocessisverycrucialfactors.ControlHIF（HIF-1）levelforthetreatmentofischemicdiseaseswillopenanewway. Keywords:lowoxygenHIF（HIF-1）stroke 1992年semenza在人的HEP3B细胞株的核提取物中发现一种蛋白质，这种蛋白能特异性地结合于红细胞生成物（EPO）基因增强子的寡核苷酸序列，这种蛋白即被命名为低氧诱导因子（HIF-1），随着对其研究的不断深入，在实验中发现其与缺血/低氧状态下机体的各种应答机制关系密切。【1】但目前由于受实验条件等各种原因的限制，低氧诱导因子（HIF-1）在缺血性脑血管卒中的研究中还处于起步阶段。本文即对其和其他相关因子在缺血性脑血管卒中的发病机制中的作用作一概括总结。 低氧诱导因子（HIF-1）的结构基础与低氧应答的相关机制HIF-1的结构 HIF-1是由一个120KD的a亚单位和一个91-94KD的8亚单位构成，特点是一个异构二聚体，两个亚单位均为碱性螺旋-环-螺旋蛋白，且含有PAS结构域【2】，属于bHLH-PAS超家族的成员。其中HIF-1a是HIF-1的特异性蛋白，HIF-18是ARNT的基因产物，HIF-1的活性分以下几个层次:HIF-1mRNA表达水平调节，蛋白表达水平调节，HIF-1的二聚化，以及DNA结合活性调节，HIF-1a的转录活性调节。常氧下HIF-1无DNA结合活性，但低氧可诱导HIF-1a蛋白水平和HIF-1DNA结合活性的增加，但HIF-18不受低氧诱导。 HIF-1活性的调控 HIF-1和HIF-1a是受细胞氧浓度的精确调节，HIF-1a是HIF-1的活性亚基，又是氧调节亚基。在非低氧条件下HIF-1a被泛素-蛋白酶体所降解，而低氧可使HIF-1a迅速积累，然后与HIF-18结合，形成二聚体【3,4】。HIF-18的蛋白表达是非氧依赖性的，可以在细胞内持续表达。此外HIF-1的活性还受多种因子的调节，如白细胞介素18，肿瘤坏死因子（TNF）,NO等因子的调节。Bergeron等通过对新生大鼠脑缺氧预处理3h发现，缺氧预处理可明显提高HIF-1a和HIF-18的表达水平，从而保护新生大鼠脑组织免受缺血/缺氧损伤【】，提示这种脑保护的机制可能是通过缺氧处理后导致脑组织HIF-1表达增高而实现。Ran等在成年大鼠持续性脑局灶缺血前24h给予正常压力缺氧3h,可迅速提高HIF的含量及其靶基因EPO、血管内皮细胞生长因子（vascularendothelialgrowthfactors,VEGF）、诱生型一氧化氮合酶（induciblenitriosynthesizeenzyme,iNOS）、糖酵解酶的mRNA水平;持续6h缺氧,24h后可上调EPO和VEGF在蛋白水平的表达【】。 1.3靶基因及其生物学效应 HIF-1可与含有低氧反应元件和顺式作用转录调节序列的靶基因结合，从而激活靶基因的转录。迄今发现HIF-1的靶基因有几十个，可以诱导多种酶的表达，每种酶分别在器官、组织、细胞水平的低氧适应反应过程中起重要作用：如EPO刺激红细胞再生以提高机体血液携氧能力；转铁蛋白为血红素合成提供铁原料；VEGF、FLT-1、ANGII等影响血管新生。iNOS、血红素氧合酶(HO1)用于合成NO和CO