第十一章氯霉素的合成工艺.pptxVIP

第十一章氯霉素的合成工艺;在Fischer投影式中,两个相邻得手性碳原子上如有相同得原子或基团,它们不在同一边得称为苏式,在同一边得称为赤式(邢其毅:基础有机化学,第二版(上),p173)。 ;;Chem3D模拟得能量最小得分子结构:;药理性质;;11、2、氯霉素得合成路线;;;;11、2、1 以具苯甲基结构得化合物为原料 1) 以硝基苯甲醛为原料 ①与甘氨酸反应,再酯化,拆分与还原。此法步骤少,而且产物几乎都为苏式。。 ;12;②与乙醛缩合经对硝基肉桂醛合成氯霉素。 此法使用符合构型要求得反式对硝基肉桂醇中间体经过溴水加成引入二个官能团,而且产物为苏式。这条路线得合成步骤不长,而且各步收率不低,就是有发展前途得合成方法。 ;(2) 以苯甲醛为原料 硝化时需-20℃低温,限制了此法得应用。;以具有苯乙基结构化合物为原料合成路线 一、以乙苯为原料得合成路线 以乙苯为原料经对硝基苯乙酮得路线 以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟合成路线 二、以苯乙烯为起始原料得合成路线 苯乙烯经α-羟基对硝基苯乙胺得路线 苯乙烯制成β-卤代苯乙烯经Prins反应得合成路线;;此法原料易得,收率较高,对设备要求较低,但乙苯硝化时产生得大量邻位异构体得利用成为问题。 ;;(2) 以苯乙烯为原料 ①经中间体α-羟基对硝基苯乙胺,后续反应与沈家祥法相同,氨解反应收率较低。;②由苯乙烯经Prins反应得路线(邢其毅法),路线较短,但需要高压釜及高真空蒸馏设备。此法经完善具工业化潜力。 ;11、3 对硝基苯乙酮得合成工艺 11、3、1 以具苯乙基结构得化合物为原料 (1) 工艺原理 芳香族亲电取代反应。 主要副反应为邻位硝化及二硝化产物,还有经亚硝酸酯水解生成得酚及其硝化物。;(2) 工艺过程 在铸铁硝化釜中加入乙苯,搅拌下于28℃滴加混酸 (含硝酸32%与硫酸56%(wt)),控温30~35℃。加毕升温至40~45℃保温搅拌1h。冷至20℃,静置分层。分去废酸。硝化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去水与乙苯再去连续减压精馏。 在5、35×103Pa下,塔顶馏出邻硝基乙苯,塔底重组分再经减压精馏得到对硝基乙苯 (含6%得间硝基乙苯)。 ;;;11、3、2 对硝基苯乙酮得合成 (1) 工艺原理 钴锰催化得自由基氧化,主要副产??为对硝基苯甲酸-深度氧化产物。 ;(2) 工艺过程 将对硝基乙苯加入氧化塔中,加入硬脂酸钴及醋酸锰催化剂 (含载体碳酸钙90%),其量各为对硝基乙苯质量得十万分之五。从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达到0、49MPa,调节尾气压力使达2、9×103Pa左右。逐渐升温至150℃。;;反应物中含对硝基苯乙酮、对硝基苯甲酸、对硝基乙苯与微量过氧化物等。在对硝基苯乙酮析出之前,根据反应产物得含酸量加入碳酸钠溶液,以中与对硝基苯甲酸。然后充分冷却,析出对硝基苯乙酮。过滤,洗去对硝基苯甲酸钠后干燥,得对硝基苯乙酮。对硝基苯甲酸钠溶液经酸化可得对硝基苯甲酸。;;(3) 反应条件与影响因素 催化剂: 多数变价金属得盐类均有催化作用,但铜盐与铁盐得作用过于猛烈,应注意防止以上离子混入。醋酸锰得催化作用缓与,但收率不够高,反应时间长,但可保护过氧化物不致分解过速,加入硬脂酸钴可改善催化效果。 ;;;压力: 用空气作氧化剂较用氧气安全,此反应就是使气体分子数减少得反应(生成水经冷凝后分出),加压可提高反应速率。;11、4、1 对硝基-α-溴代苯乙酮得合成 (1) 工艺原理 主要副产物为二溴化物。那么,一溴化后再进行二溴化就是更难了,还就是更容易呢？;; (3) 反应条件与影响因素 水会使溴化氢从有机相转移出来,使其催化作用减弱而增长诱导期。 金属盐会成为Lewis酸催化剂,使苯环上得酸催化剂,使苯环上得溴化加速。 ;;;(2) 工艺过程 季铵化:将经脱水得氯苯或成盐反应母液加入干燥得反应釜内,搅拌下加入干燥得六次甲基四胺,于33~38℃反应1h。然后测定终点(取反应物少许,往一份滤液中加入两份六次甲基四胺得氯仿溶液,加热振摇,冷后如不呈混浊表示反应终点已到)。 成盐物无需过滤,冷至18~20℃,可直接用于下一步反应。 ;;酸解: 搅拌下向7~9℃得盐酸中加入成盐物。继续搅拌至成盐物转化为颗粒,静置分出氯苯。加入乙醇,升温,在32~34℃反应5h。3h后测酸含量,应保证酸含量2、5%。;; (3) 反应条件与影响因素 水与酸得存在可使六次甲基四胺分解为甲醛与氨。 水得存在还能使季铵盐发生Sommelet反应,生成对硝基苯乙酮醛。 Sommelet反应一般发生在苄铵盐上。 ;醇解时酸度低会使对硝基-α-氨基苯乙酮得浓度增加,而且游离得胺基亲核能力大,这样就会有吡嗪衍生物样(双分子缩合产物)生成。 由于这个缘故,本品也不能由对硝基-α-溴溴代苯乙酮与氨直接进行氨解