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dRTA发病机制及诊断新进展会计学肾小管酸中毒(renal tubular acidosis,RTA)第1页/共29页因远端肾小管管腔与管周液间氢离子梯度建立障碍，和（或）近端肾小管对碳酸氢盐离子重吸收障碍而引起的酸中毒。根据有无临床表现可分为完全性和不完全性。肾小管酸中毒分型第2页/共29页Ⅰ型: 远端型(dRTA) Ⅱ型：近端型(pRTA)Ⅲ型：混合型Ⅳ型：高血钾型dRTA病因第3页/共29页原发性（多遗传性疾病）常染色体显性dRTA (1a 型 )常染色体隐性 dRTA(rdRTA) a.伴有耳聋(1b 型) b.不伴有耳聋（1c型 ）继发性急、慢性间质性肾炎CGN、NS结缔组织病,如SS代谢性疾病，如DM药物中毒病因不明第4页/共29页dRTA发病机制 1-1 碳酸酐酶缺乏（Carbonic anhydrase deficiency) 1-2 H+-ATP酶缺陷（ H+-ATPase defect） 1-3 H+-K+ -ATP酶缺陷（ H+- K+ - ATPase defect）2.梯度缺陷即渗透缺陷（Permeability defects）3.速率依赖性缺陷（Rate-dependent defects)+通道缺陷（ Na+ channel defects）6.肾脏阴离子交换蛋白1（ kidney anion exchanger 1,KAE1 ） 缺陷7.K+/Cl-协同转运蛋白(K+/Cl- Cotransporter)缺陷8.Cl -转运蛋白-5 (ClC-5)缺陷第5页/共29页第6页/共29页1-1碳酸酐酶缺乏（Carbonic1 anhydrase deficiency) H++ HCO3- CA ⅡCO2+H2O H+ + HCO3- CA Ⅳ CO2 + H2O urine dRT cell blood1-1 碳酸酐酶缺乏（Carbonic anhydrase deficiency)第7页/共29页研究进展： （1）Guibaud-Vainsel综合征由于碳酸酐酶缺陷引起了dRTA. Frattini A等在其中碳酸酐酶的基因中发现了新型纯合子，该纯合子导致了该基因末端成熟障碍。 Frattini A, Orchard PJ, Sobacchi C, et al. Defects in the TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are responsible for a subset of human autosomal recessive osteopetrosis. Nat Genet 2000, 25:343–346.1-1 碳酸酐酶缺乏（Carbonic anhydrase deficiency)第8页/共29页研究进展： （2）在碳酸酐酶的2-7个内含子中， Shah GN等发现了11个新的突变位点。 Shah GN, Bonapace G, Hu PY,et al.Carbonic anhydrase II deficiency syndrome (osteopetrosis with renal tubular acidosis and brain calcification): novel mutations in CA2 identified by direct sequencing expand the opportunity for genotype-phenotype correlation.Hum Mutat. 2004 Sep;24(3):272.第9页/共29页1-2 H+-ATP酶缺陷（ H+-ATPase defect）远端肾单位分泌H+主要在集合管进行正常集合管间介细胞富含H +-ATP酶，可以逆浓度梯度将H +转运至管腔H +-ATP酶有13种亚型，当其中某些亚型的异常异构体表达时，则引起dRTA.1-2 H+-ATP酶缺陷（ H+-ATPase defect）第10页/共29页研究进展：（1）Smith AN 等研究发现H +-ATP酶的C2、 d2和 G3 三种异构体只在肾组织表达，并且推测其可能与dRTA有关。Smith AN, Borthwick KJ, Karet FE: Molecular cloning and characterization of novel tissue-specific isoforms of the human vacuolar H+-ATPase C, G and d subunits, and their evaluation in autosomal recessive distal renal tubula