制药工艺学诺氟沙星培训课件.ppt

制药工艺学诺氟沙星;第一节 概述;第一节 概述;诺氟沙星：喹诺酮酸衍生物 1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸 合成2万个衍生物 已可成为药品60多个 诺氟沙星 日本1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药 已在60多个国家、地区批准上市 1995年中国药典收录;第二节 诺氟沙星合成原理与工艺;第二节 诺氟沙星合成原理与工艺;3、2-氯-4-氨基-5氟苯甲酸乙酯为原料;4、工艺路线评价 对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。 哌嗪缩合工艺路线 ;二、合成原理分析 1、主副反应分析 1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸与哌嗪脱氯化氢缩合得诺氟沙星反应过程分析如下： 主反应;2、工艺参数影响分析 1）合成反应分析 A+B→S→P A →Q 结论：存在平行和连串副反应;2）合成反应工艺参数的影响 反应原料配比、溶剂与浓度 1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸熔点：278°C 哌嗪：熔点 44°C 沸点 124～130°C 有最佳原料配比、溶剂用量 反应温度、反应时间 平行与连串副反应的存在 有最佳反应温度与反应时间 催化剂 加入某种催化剂，提高哌嗪与氯或降低哌嗪与氟的反应速度 ;三、合成工艺流程框图与工艺控制指标 1、工艺流程框图 ;3、问题分析 合成工艺完整判断标准： 工艺方案 ---- 多样性 工艺方案工艺条件 --- 唯一性 1）以甲苯为带水剂存在的问题 2）稀乙酸溶解问题（控制PH=5.5） 3）用乙醇重结晶问题 文献介绍的合成工艺;一、1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸 1、合成工艺路线选择 1) 7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工艺;制药工艺学诺氟沙星;2)N-乙基-3-氯-4-氟苯胺工艺;3) 2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯工艺;2、合成原理分析 1)主副反应分析 主反应;副反应 ☆7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯的4-O乙基化反应;2)工艺参数影响分析 A 合成反应分析 A+B→S→P A →Q 结论：存在平行和连串副反应;3、合成工艺流程框图与工艺控制指标 1)工艺流程框图 ;3)问题分析 A 在加溴乙烷前温度为何加热到110°C B 溴乙烷滴加时间多少？何时升温？ C 碱解碱的浓度、用量、反应温度？ D 重结晶母液如何处理？ 文献介绍的合成工艺;3、问题 1）???何判断低沸物完全脱除 2）丙二酸二乙酯和氯化锌如何加入 3）滴加乙酸酐时间 4）原甲酸三乙酯真空度？如何判断完全脱除？ 5）减压精馏条件？（精馏塔理论板、回馏比） 6）总收率50～65%，反应收率？精馏收率？;三、 7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯 1、合成工艺路线选择 1) 乙氧亚甲基丙二酸二乙酯合成工艺;2) 原甲酸三乙酯合成工艺;3) 2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯合成工艺;2、合成原理分析 1)主副反应分析 主反应;2)工艺参数影响分析 A 缩合反应分析（不明确） B 环合反应分析 A→S A→Q 结论：主要为平行副反应;3、合成工艺流程框图与工艺控制指标 1)工艺流程框图 ;3)问题分析 缩合过程 A 原料配比？ B 升温蒸乙醇时间、温度？ C 蒸馏乙醇真空度？ D 反应收率？ 文献介绍的合成工艺;环合过程 A 原料配比？ B 洗涤用石油醚、丙酮量？ C 导热油能否重复利用？ D 洗涤用后的石油醚、丙酮如何处理？ 文献介绍的合成工艺;四、 3-氯-4-氟苯胺 1、合成原理 1）硝化;2、合成工艺 1）硝化;1、3，4-二氯硝基苯，KF，二甲基亚砜配料比？ 2、氟化反应温度，时间？ 3、判断氟化反应完全标准？ 4、水蒸气蒸馏产品后溶剂如何回收？ 5、为何用水蒸气蒸馏产品 6、收率82%，还有18%的去向;3）还原;四、 原甲酸三乙酯 1、合成原理;制药工艺学诺氟沙星;3、工艺流程框图 ;结论 以3-氯-4-氟苯胺为原料，经与EMME缩合、环合，再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星 其中3-氯-4-氟苯胺与EMME缩合收率不详、环合收率79%、乙基化收率56%、哌嗪缩合收率77.2%，总收率小于3 4% 展望 提高收率、产品质量，降低产品成本制药工艺学诺氟沙星;第一节 概述;第一节 概述;诺氟沙星：喹诺酮酸衍生物 1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸 合成2万个衍生物 已可成为药品60多个 诺氟沙星 日本1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药 已在60多个国家、地区批准上市 1995年中国药典收录;第二节 诺氟沙星合成原理与工艺;第二节 诺氟沙星合成原理与工艺;3、2-氯-4-氨基-5氟苯甲酸乙酯