代谢综合征全球大论战.docx

【原创】代谢综合征全球大论战 相关疾病：代谢综合征高血糖症肥胖症高脂血症高血压动脉粥样硬化糖尿病前期胆结石肌萎缩贫血下面是小弟我的1篇拙作，欢迎大家交流代谢综合症新型治疗药物靶标的研究现状［摘要］代谢综合征（MS）是一组代谢紊乱性疾病的总称，目前已成为严重威胁人类生活健康的新兴、高发性疾病。靶向MS病理生理过程关键环节，同时纠正多种代谢紊乱症状是MS新型治疗新药物的研究方向。以往研究表明，过氧化物酶体增殖物激活受体（PeroxisomeProliferator-activatedreceptors,PPARs）a、|3/6和Y、11p-羟基类固醇脱氢酶1（11。HSD1）、肝X受体（LXR）、大麻素受体1（CB1）等分子与MS（包括胰岛素抵抗、高血糖、肥胖、高脂血症、高血压、动脉粥样硬化等）的发生发展密切相关。本文就上述分子作为MS治疗药物潜在靶标的研究进展作一综述。代谢综合征（MS）是一组代谢紊乱性疾病的总称。MS患者同时表现出多重心血管危险因素。1980s,Reaven［1］称其为“x综合征”，1990s,Kaplan称其为“死亡四重奏”。2005年4月在德国召开的第一届国际糖尿病前期暨MS大会上，国际糖尿病联盟（IDF）在原世界卫生组织（WHO）和美国成人胆固醇教育计划第3次报告（ATP-III）基础上对MS诊断标准达成一致，并颁布了MS全球共识定义［2］：即在具备中心性肥胖基础之上同时具有下列4种因素中任意两项：①高甘油三酯；②低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）；③血压升高；④空腹血糖升高。近年来MS患病率急剧增加，美国25岁以上人群中，MS患病率超过25%［3］，而50岁以上人群更高达40%以上［4］。国内类似调查结果表明我国MS患病率也呈现明显上升趋势，仅北京市职业人群MS患病率在老年组中就超过20%［5］。 虽然生活方式改善（即体重控制，规律性体育锻炼和饮食等）被认为是MS早期干预的首选措施，但药物治疗对生活方式干预效果不佳及高危心血管患者仍为必需的手段。目前，对这样一个多因素征候群的药物治疗往往是针对MS的某一因素进行的，这种方式虽然可以暂时缓解某一症状，但在全面控制疾病的发展上效果不佳，最终需要针对几种临床症状的多药联合治疗。由此极易导致不良反应增多和治疗成本增加［6］。因此，能够同时有效纠正MS多种临床紊乱因素的治疗药物成为新近研究的热点。本文拟就相关的研究进况做以下综述。 1过氧化物酶体增殖物激活受体（PeroxisomeProliferator-activatedreceptors,PPARs）PPARs是1990s发现的核受体超家族成员之一［7］。已发现的PPARa、p/6和Y三种亚型分别由不同基因编码，表达于不同组织（见表1），并行使其组织特异性的作用。近十几年来研究表明，各组织中表达的PPARs调控靶基因表达，广泛参与了脂肪生成、脂质代谢、胰岛素敏感性、血糖稳态、细胞生长和分化等多种生物学过程［8,9］，与MS发生发展密切相关，因此靶向PPAR单亚型或多亚型的激动剂为MS的综合治疗提供了新的选择（见表2）。 表1PPAR三种不同亚型的组织分布 PPARaPPAR8PPARy组织分布肝，心肌，肾，肠中高表达，视网膜，免疫系统广泛分布，骨骼肌（分别是a、y的10、50倍）高表达脂肪组织高表达，骨骼肌，肝，肠，肾，脾，血管，免疫系统表2PPAR靶向激动剂对人类代谢终点的药理学效应PPAR靶标BGISTGTCFFALDLcHDLc局限性与不良反应PPARa-/?-/????????对BG与IS效果较差；胆结石；尿肌酸激酶升高；肌萎缩PPARy???-/?-/????-水肿，CHF，增重，贫血，增加LDL,需要监测肝功PPAR6*-/????????长期应用需要监测肝功，需进一步评价PPARa/y?????-/??增重（？），贫血，需要监测肝功需进一步评价PPARy/6????缺乏评价数据PPARa/y/8??????????????缺乏评价数据*包括在灵长类动物模型的评价结果BG：血糖；IS,胰岛素敏感性；TG,甘油三脂；TC,总胆固醇;FFA,游离脂肪酸;LDLc，低密度脂蛋白胆固醇;HDLc，高密度脂蛋白胆固醇；CHF，充血性心衰1.1PPARaPPARa主要分布于肝脏组织内，作为药靶，PPARa激活主要调节涉及脂质和脂蛋白动态平衡的相关基因表达。目前PPARa激动剂在临床上主要用于高脂血症的治疗，其调血脂的主要作用机制主要为⑴PPARa通过诱导肝脏脂肪酸转运蛋白(FATP)、肉碱脂酰转移酶(CPT1)、脂酰合成酶(ACS)的表达，刺激线粒体内的脂肪酸P氧化；调解细胞色素P450表达，促进3氧化。⑵直接上调肝细胞中脂蛋白脂酶(LPL)，降低载脂蛋白ClII(ApoClII)表达，解除ApoClII对L