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优化应用MPA的临床策略 宫念樵陈知水 华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所 摘要 麦考酚酸的临床应用显著改善了移植物和受者的存活，但也存在消化道不良反应、血液系统并发症和感染增加等副作用。吗替麦考酚酯目前一种广泛使用的麦考酚酸前体药物，但药物的不良反应降低了患者的耐受性和对药物的依从性，影响了麦考酚酸的药物暴露量。新近开发的麦考酚钠以钠盐代替酯基团，并采用肠溶剂型，明显降低了消化道不良反应的发生，有利于维持麦考酚酸的有效暴露量，提高了免疫抑制的效果和患者的生存质量。麦考酚钠的应用可以推进钙调神经素抑制剂减量方案的实施，使初期大剂量应用麦考酚酸后再恢复常规剂量的强化治疗方案得以实施，推动免疫抑制治疗方案的进一步优化。 麦考酚酸(Mycophenolicacid，MPA) 免疫抑制剂的进步推动着器官移植的持续发展，移植患者和移植物的长期而且良好的生存依赖于合理应用疗效好、副作用小的免疫抑制剂。在免疫抑制剂的发展史中，MPA的发现具有里程碑式的意义。MPA是次黄嘌吟核苷-5’-单磷酸脱氢酶的抑制剂，它优先耗竭T淋巴细胞和B淋巴细胞中的鸟苷和脱氧鸟苷，从而抑制细胞增殖，抑制细胞介导的免疫应答和抗体形成［1-3］。 吗替麦考酚酯(Mycophenolatemofetil，MMF)的优点和不足 目前在临床上广泛应用的MMF是MPA的前体药，已被证明是一种强效的高选择性的免疫抑制剂。MMF可以明显延长移植物的长期存活。一项临床研究比较了使用MMF(8485例)和使用AZA(48436例)的移植病例，发现MMF可以减少27%的慢性移植物丢失，结果表明MMF的使用是一项能够独立预测排斥反应发生的因素（RR=0.8）[4]。另有二项临床研究表明，与使用AZA相比，使用MMF可使术后一年内急性排斥反应发生率减少65%,术后二年内急性排斥反应的发生率减少79%；在长期存活的患者中，MMF组的患者血肌酎水平较AZA组低20%[5,6] 尽管MMF在应用中体现出明显的优势，但存在相关并发症，主要包括骨髓抑制、胃肠道副作用和感染。Knoll等连续对213例使用MMF的患者进行了回顾性分析，发现其中59%的患者需要调整剂量，其中，55%的患者为白细胞减少，22%为胃肠道并发症，7%为感染。多因素分析结果表明，如果MMF在应用中被迫减量低于标准剂量（每日2g），急性排斥反应的发生率增加4%[7]。Pelletier对721例肾移植者随访一年发现，有70%的患者曾经调整过MMF的剂量，达1702人/次，人均调整3.38次；在调整剂量的患者中，70.7%发生在术后120天以内，原因分别骨髓抑制（37%），复发感染（29%），胃肠道副作用（21%）和其它原因（11%）。该研究同时发现，MMF剂量的下调与急性排斥反应发生存在关联：未调整剂量的患者发生率为3.7%，调整剂量患者发生率为23.3%，两组间存在极显著差异（P0.0001）[8]。针对MMF的胃肠道副作用，Bunapradist发现，69%的病例出现于术后1年之内，平均临床诊断时间是术后166天。在作出胃肠道副作用诊断之后，34%患者停用MMF，12%患者剂量减少超过50%，8%患者剂量减少低于50%，46%患者未调整MMF用量。MMF剂量调整明显增加了移植物丢失的比例，其风险比例（hazardratio）在未调整剂量组（n=1681）、减量少于50%者（n=299）、减量超过50%者（n=455）和停用组（n=1240）分别为1.0、1.64、2.36、2.72。除减量少于50%组外，各组间均存在显著性差异[9] 良好的疗效需要患者获得足够的MPA暴露量。Takemoto等在研究中发现，胃肠道不良反应的发生降低了患者对MMF的依从性，同时医生也被迫让患者减量或停用药物，导致MPA不能达到治疗剂量，从而增加了急性排斥反应的发生率，不利于移植物长期存活，最终也增加了医疗总费用[10-16] 在MMF的消化道不良反应发生后，需要建立合适的治疗方案，尽量维持MPA的暴露量。在各种消化道不良反应中，腹泻是比较常见的，Maes等发现，移植几个月后仍有可能发生严重腹泻，甚至会导致脱水并威胁到移植物存活。但并非所有的腹泻都由MPA直接引起，其它原因还包括既往腹部手术史、其它移植并发症、感染、合并用药等等。在对消化道不良反应的原因进行细致分析后，在调整免疫抑制剂之前，需要首先应用其它的干预手段，如停用相关药物、治疗感染、经验治疗、观察等等，仍然无效时再调整MPA的用量［17-20］MPA家族新成员：麦考酚钠肠溶片(EC-MPS) 近来以MPA为基础，发展了一种新的药物:麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)°EC-MPS与MMF在分子结构上的差异在于以钠盐替代了酯基团。由此带来两个效应：1，去除了酯基团对消化道的不良反