模型引导下的抗肿瘤药物研发.pptxVIP

模型引导下的抗肿瘤药物研发内容概要MIDD简介和应用现状0102MIDD在抗肿瘤药物研发中的应用03MIDD应用的挑战和建议MIDD：模型引导的药物研发剂量的重要性不言而喻药物研发的整个过程，都是为探索和选择最合适给药剂量，并验证某个剂量下的安全、有效基于耐受性/安全性选择剂量基于PK/PD/E-R选择剂量MIDD什么是MIDD？通过采用建模与模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究，从而指导新药研发和决策建模PKPD生物标志物替代终点有效性终点安全性终点群体PK模型PK/PD模型PBPK模型D-E-R关系等等模拟预测MIDD在药物研发中的应用 FIH爬坡设计扩展设计RP2DRP2DGo/No-GoIII期剂量特殊人群剂量优化指导原则MIDD相关指南：模型引导的药物研发技术指导原则群体药代动力学研究技术指导原则创新药临床药理学研究技术指导原则ICH M15：Model-informed drug development抗肿瘤药物相关指南：抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则MIDD应用现状（MIDD指南发布前）申报时已包含MIDD相关研究，25%其他其他采用了群体PK等模型方法开展相关分析，69%上市后要求开展MIDD相关分析，33%MIDD应用现状（MIDD指南发布后）MIDD在抗肿瘤药物研发中的应用INDNDA药物相互作用特殊人群QT/QTc转化PK/PD(疗效/毒性)人体PK/PDD/E-R(生物标志物)D/E-R协变量分析人群选择D/E-R剂量优化模型更新、优化（“学习与确认” 循环）转化PK/PD模型抗肿瘤药物I期剂量爬坡的特殊性确保受试者安全耐受减少患者在无效剂量的暴露基于动物数据建立转化PK/PD模型推算人体有效剂量确保安全的前提下，剂量爬坡尽快到达有效剂量综合I期研究数据指导扩展队列的剂量选择注：转化PK/PD模型存在诸多假设和不确定性，但在早期缺乏临床数据时可为研究设计指明方向思路，一旦获得初步临床数据后，可重新优化模型或基于临床数据优化后续研究设计。1. Yang Li, American College of Toxicology Annual Meeting 20182. Drug Discovery Today: Technologies, 2016. V21-22: 27-34案例-国内某抗体药Journal of Pharmaceutical Sciences 109 (2020) 3172-3180CDE药物临床试验登记与信息公示平台案例-K药帕博利珠单抗-动物转化PK/PD模型2 mg/kg Q3W是达最大药效的最低剂量高于2 mg/kg Q3W疗效增幅有限CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. (2017) 6, 11–20生物标志物——早期MIDD分析的重要抓手基于生物标志物的PK/PD模型生物标志物是动物到人体转化PK/PD的重要抓手不同瘤种可能具有相同的生物标志物（某些药物作用机理相关生物标志物）生物标志物可提供具有时间关系的密集药效学数据注：关注生物标志物与替代终点/临床终点的相关性常见生物标志物（不限于）有效性方面：靶点/受体占有率磷酸化蛋白(如p-MET) 各种细胞因子CD4+/CD8+细胞毒性方面：中性粒细胞计数血小板计数半胱氨酸蛋白酶抑制剂C前列腺癌PSA骨髓瘤M-蛋白卵巢癌CA125结直肠癌CEA转氨酶ALT/ASTβ2-微球蛋白白蛋白生物标志物是早期临床试验重要药效学指标，对扩展队列剂量方案、RP2D的选择具有重要参考价值1. Yonsei Med J. 2017 Jan;58(1):1-82. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2017;37:210-2153. 生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则特泊替尼(Tepotinib)I期临床数据非临床模型MET抑制剂用于治疗转移性NSCLCI期剂量爬坡：1400mg未达到MTD动物PK/PD模型建模数据：PK-Biomarker-肿瘤生长抑制率TGIp-MET抑制率达到95%时，肿瘤生长被完全抑制I期临床人体PK/PD模型临床数据包括：人体PK、组织p-MET建立PK/PD模型，模拟AUC~p-MET抑制率关系基于动物PK/PD分析结论，需p-MET抑制率达到95%，反推人体剂量需~500mgRP2D选择500mgPMDA、FDA相继批准上市，500mgPK暴露量与人体p-MET抑制率动物p-MET抑制率与肿瘤生长抑制率TGIMIDD使得联合治疗剂量选择更简单无穷尽的剂量组合联合治疗的剂量选择非常复杂（2个药物剂量都不确定的