氨磺必利是一种有效的5.docx

氨磺必利是一种有效的5-HT7拮抗剂一一与其体内抗抑郁作用有关AbbasAI,HedlundPB,HuangXP,TranTB,MeltzerHYRothBL 摘要背景在欧洲许多国家，临床上氨磺必利已被批准用于精神分裂症的治疗，而在意大利，治疗适应症还包括：恶劣心境和轻度抑郁障碍。诸多临床研究结果提示，氨磺必利能有效治疗重性抑郁障碍。一直以来，大家认为氨磺必利抗抑郁、抗精神病的核心机制是其能够调节多巴胺功能，可选择性拮抗D2/D3受体。 目的本研究的目的旨在探索氨磺必利的抗抑郁效应是否受与其它受体相互作用的脱靶效应所调节。 材料与方法我们完成了如下实验：(1)氨磺必利对大量中枢神经系统分子靶点的药理学分析；(2)寻找5-HT7a受体的高效亲和拮抗剂，继而观察氨磺必利对野生型和5-HT7受体敲除小鼠的抗抑郁疗效。 结果本研究发现，氨磺必利是一种有效的5-HT7a受体竞争性拮抗剂，并与其它的分子靶点没有相互作用，这点也许能够解释该药在体内抗抑郁作用的机制。特别是与野生型同胞不同之处在于：在悬尾实验和强迫游泳实验这两种经典的抑郁症啮齿类动物模型中，氨磺必利对5-HT7受体敲除小鼠无治疗效应。 结论氨磺必利的抗抑郁作用可能与5-HT7a受体拮抗有关，而并非氨磺必利对D2/D3受体拮抗所致。 关键词：氨磺必利；5-HT7；5-HT7受体拮抗剂；抗抑郁药物；非典型抗精神病药物;DAN2163前言 氨磺必利是一种苯甲酰胺衍生物。作为选择性d2/d3受体拮抗剂，它起初被开发用于治疗精神分裂症(Perraultetal.1997)。大量的临床试验证明，与其它抗精神病药物相比，氨磺必利治疗精神分裂症显示出疗效相当或更为有效(Racagnietal.2004)。荟萃分析结果显示，氯氮平、氨磺必利、利培酮、奥氮平比第一代(典型)抗精神病药物和其它非典型抗精神病药疗效更显著(Davisetal.2003;Leuchtetal.2009)。在临床实际使用过程中发现，氨磺必利EPS发生率较低，这也是其最类似于一种非典型抗精神病药物的地方(Leuchtetal.2002)。但与利培酮及典型抗精神病药物类似，氨磺必利由于有较强的D2/D3拮抗特作用，致使血清催乳素水平明显升高(Wetzeletal.1998)。氨磺必利表现出D2受体高亲和力和5-HT2A低亲和力，这种药理学特性使之类似于典型抗精神病药物，然而在治疗方面，它却更像一种非典型抗精神病药物。研究显示，氨磺必利能够改善精神分裂症患者的注意力、执行功能、工作记忆、总体认知指数以及陈述性记忆(DeeksandKeating2008;Mortimeretal.2007)。但可能会损害正常人群的识别记忆功能(Gibbsetal.2008;Mortimeretal.2007)。 有趣的是，在治疗精神分裂症和其它精神障碍的过程中，氨磺必利表现出抗抑郁效应(Kimetal.2007;Montgomery2002)o在意大利，氨磺必利已获准用于治疗恶劣心境，被认为是一种高效抗抑郁剂(Montgomery2002)。事实上，Lecrubier等使用蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症评估量表，对氨磺必利和丙咪嗪治疗恶劣心境、重性抑郁障碍进行了疗效比较，结果显示两者疗效相当(Lecrubieretal,1997)。另外一项研究比较了氨磺必利和氟西汀治疗重性抑郁障碍、恶劣心境的疗效，结果显示两组等效(Smeraldi1998)，而且两组的有效率、不良事件数量以及脱落率也相当。实际上，至少已有6项临床研究表明，氨磺必利治疗恶劣心境和/或重性抑郁障碍的疗效与阳性对照药物类似(Racagnietal.2004)。 学者们普遍推测，对多巴胺信号的调节是氨磺必利抗抑郁效应的核心基础，这种推论主要源于该药能选择性拮抗d2/d3受体。事实上，多巴胺系统在抗抑郁效应中似乎在扮演一定的角色。许多不同种类的抗抑郁药物，包括氟西汀、氟伏沙明和去甲丙咪嗪，均能够增加大鼠前额叶皮质细胞外的多巴胺含量(Tandaetal.1994;Jordanetal.1994;Bymasteretal.2002)。另一方面，舒必利一一另一种苯甲酰胺衍生物，也能选择性拮^D2/D3受体，当将其注入强迫游泳实验的大鼠双侧伏核，而非尾状壳核时，会显著降低去甲丙咪嗪的抗抑郁效应(CervoandSamanin1987)。尽管舒必利在人体上表现出抗抑郁作用，但与阿米替林相比却弱很多(Dragoetal,2000)。总之，除了氨磺必利，其它苯甲酰胺类药物与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)以及三环类抗抑郁药相比，未被确认具有抗抑郁效应。 尽管有较为确切的证据表明，某些抗抑郁药物能够调节多巴胺系统，但除了上述一些现象学数据，并无直接证据显示选择性多巴胺受体拮抗剂(如氟哌啶醇)在单一治疗时