化学制药工艺学14_外消旋体拆分.pptVIP

Your site here 沈阳药科大学制药工程学院 分子量：150.09(D型-无水物);168.10 (DL型-一水物)。 　　异构体及性能[2]：酒石酸分子中有两个不对称碳原子，故有3种光学异构体，即左旋酒石酸或L-酒石酸、右旋酒石酸或D-酒石酸、内消旋酒石酸。等量的左旋酒石酸与右旋酒石酸混合得外消旋酒石酸或DL-酒石酸。天然酒石酸是右旋酒石酸。工业上生产量最大的是外消旋酒石酸。D型酒石酸为无色透明结晶或白色结晶粉末，无臭，味极酸，相对密度1.7598。熔点168～170℃。易溶于水，溶于甲醇、乙醇，微溶于乙醚，不溶于氯仿。DL型酒石酸为无色透明细粒晶体，无臭味，极酸，相对密度1.697。熔点204~206℃，210℃分解。溶于水和乙醇，微溶于乙醚，不溶于甲苯。酒石酸在空气中稳定。无毒。 * * 当反应速度常数kR≠kS时动力学拆分可以进行，反应的转化率在0-100%之间；如果一个对映体比另一个对映体的反应速度快得多，拆分效果较好。 如果R异构体反应很快（kRkS），最初R和S各占50%的混合物，动力学拆分结果是50%的S起始原料和50%的产物P。 * * 知识模块4 手性药物的制备技术 化学制药工艺学 LOGO 知识点1 概述 知识点2 外消旋体拆分 知识点3 利用前手性原料制备手性药物 知识点4 利用手性源制备手性药物 知识模块4 手性药物及其制备技术 沈阳药科大学制药工程学院 知识点2 外消旋体拆分 LOGO 2.1 结晶法拆分外消旋混合物 2.2 结晶法拆分非对映异构体 2.3 对映异构体的动力学拆分 知识点2 外消旋体拆分 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO 2.1 结晶法拆分外消旋混合物 结晶法拆分在手性药物生产中将继续发挥重要的作用： 关于对映异构体与非对映异构体的认识不断深入和全面，提高了结晶法拆分的合理性和有效性； 结晶法既用于外消旋体的拆分，还用于提高不对称合成或生物转化制得异构体的光学纯度； 结晶诱导的不对称转化使拆分的理论收率大于50%，非目标异构体的转化利用提高了拆分法的经济价值。 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO 外消旋体主要分为两种类型： 外消旋混合物（conglomerate）是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上是光学中性的，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。 外消旋化合物（racemic compound）的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体。约占所有外消旋体的90%。 沈阳药科大学制药工程学院 2.1 结晶法拆分外消旋混合物 ? 外消旋化合物和外消旋混合物的熔点图 沈阳药科大学制药工程学院 2.1 结晶法拆分外消旋混合物 LOGO 直接结晶法：向一种外消旋体混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体晶种，即可得到该对映体的结晶方法。 外消旋体其中的一个对映体能否优先结晶析出，依赖于熔点图和溶解性质图的相关性。只有当它具有最低的熔点和最大的溶解度时，才是可利用的外消旋体混合物。 沈阳药科大学制药工程学院 2.1 结晶法拆分外消旋混合物 LOGO 外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异构体混合物，它们的物理性质的差异较大，可以通过结晶法进行分离，这样的手性化合物被称为拆分剂（resolving agent）。 最常见的方法是与手性酸（或手性碱）成盐形成非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用，这种方法被称为经典拆分法（classical resolution）。 2.2 结晶法拆分非对映异构体 沈阳药科大学制药工程学院 LOGO 当一个外消旋酸A与一个光学纯的碱B发生反应时，会形成两种非对映异构体盐的混合物。 工业化上通过一次结晶处理得到光学纯度大于95%的产物，若化学收率大于40%，通常被认为是经济可行的拆分方法。 沈阳药科大学制药工程学院 2.2 结晶法拆分非对映异构体 LOGO 沈阳药科大学制药工程学院 2.2 结晶法拆分非对映异构体 LOGO 沈阳药科大学制药工程学院 2.2 结晶法拆分非对映异构体 LOGO 沈阳药科大学制药工程学院 2.2 结晶法拆分非对映异构体 LOGO * 结晶法拆分非对映异构体的发展方向是实现拆分过程的合理设计，也就是将拆分剂的拆分能力与分子结构定量地联系起来。 将计算机技术与结晶法拆分技术有机地结合起来，可望从已知的晶体结构推测拆分剂的拆分能力，并定量地表示晶体结构与拆分能力之间的关系。 拆分剂的设计比药物设计还要复杂，这是因为拆分剂的模型必须模拟出晶体的排列形式，这在某种程度上要远比模拟药物-受体相互作用复杂得多。 沈阳药科大学制药工程学院 2.2 结晶法拆