化学制药工艺路线的选择和设计.pptxVIP

化学制药工艺路线的选择和设计;研究内容 ;研究内容 ;基本概念 ;基本概念 ;理想的药物工艺路线标准;药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序 ; 写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）;;研究对象 ;研究对象 ;药物结构剖析的方法√ ;2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 如：C－O、 C－S 、C－N键等。 3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为 原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化 合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方 式合成。;4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。;工艺路线设计的主要方法 ;1、追溯求源法 √ ;;例：益康唑;装配，先C-N键，后C－O键，合理;;1-(2,4-二氯苯)氯乙醇;追溯求源法不仅碳-杂原子键的化合物的合成，也适合于分子具有 C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。 如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以 想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象 到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过反应得到。;2 类型反应法 ;此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard （格氏）试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。;Friedel－Crafts（傅-克）反应;线路3 ;应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。;3 分子对称法 ;例1：已烷雌酚的合成;例2：肌肉松弛药肌安松;例3： 抗麻风病药克风敏;4 模拟类推法 ;因此可以模拟二氢黄酮的合成途径进行合成设计。; 在应???模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。 如诺氟沙星（氟哌酸)和环丙沙星的合成工艺路线比较。;; 通过文献调研，往往一个药物可以找到多条合成线路，它们各有特点。至于那一条路线更合适当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案（小试）。 ;;1）Gattermann反应 ;5)Vilsmeier反应：收率70%-80% ; ;2 合成步骤和总收率 ;先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好收率。 汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个批号的中间体，比如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。 ;在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合成路线有利得多。 同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。 假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率 ，经过9步直线式路线，总收率为(0.90)9× 100% = 38.74% 。 如采用如下的汇聚式路线仅有5步连续反应，总收率为(0.90)5×100% = 59.05% ;3 原辅材料供应;3 原辅材料供应;3 原辅材料供应;3 原辅材料供应;思考题 ;感谢观看！