恩沙替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌专家共识.pdfVIP

恩沙替尼治疗 ALK阳性非小 细胞肺癌专家 共识 _ 1 — SUB ■ 非小细胞肺癌患者间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变率为3%~7%。与 表皮生长因子受体阳性非小细胞肺癌患者比较,ALK突变非小细 胞肺癌患者更易获得长期生存，因此，ALK突变被称为钻石突变。 •目前，在全球范围内，ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药 已经有三 代药 。中国已获批的ALK-TKI第一代药 为克哩替尼，第二代 药 为阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼。 _ 1 — SUB ■恩沙替尼为中国自主原研的ALK-TKI,其疗效与阿来替尼相似， 耐受性表现为一过性皮疹,从患者长期生存的角度而言,顺应性 更好。 ■恩沙替尼弓I起的皮疹表现与其他ALK-TKI药 不同,为了便于临 床应用和为患者提供更多的治疗选择,在中国抗癌协会肿瘤康复 与姑息治疗专业委员会的指导下，专家收集汇总了恩沙替尼常见 的不良反应，并结合临床实践制定了明确的不良分级及具体处理 方案,以期为临床医师提供相应的参考依据。 恩沙替尼的结构 -恩沙替尼是在克哩替尼的基础上改造的，与克哩替尼比较，恩沙替尼保留 了茉氧基，并创新性地以氨基哒嗪为药效基团，取代了克隆替尼的氨基毗 u定（图1）。 ・ 氨基哒嗪能够与ALK形成2个氢键,并且在氨基哒嗪和苯基之间加入的酰胺 键可与ALK形成1个新的氢键，共形成3个氢键，多于克哩替尼形成的2个氢 键，这使恩沙替尼对ALK的结合力强于克哩替尼，从而且具有更好的选择性。 ・与克隆替尼比较，恩沙替尼增加了 1个苯环和2个甲基，进一步增加了其脂 溶性和亲和力，为恩沙替尼具有更好的血脑屏障穿透能力提供了结构基础。 恩沙替尼的结构 (A) 图1 克哩替尼和恩沙替尼的分子结构式 A：克哩替尼分子结 构式；B：恩沙替尼分子结构式 恩沙替尼的临床前数据 1 .恩沙替尼在分子水平对ALK酪氨酸激酶的抑制活性： -一项ALK抑制剂的研究综述显示，克哩替尼对ALK活性的半数抑制浓度 (half maximal inhibitory concentration, IC5 )值为4.5 nmol/L ,而恩 沙替尼对ALK活性的心0值＜ .4 nmol/L ,显示出更强的抑制作用。 ・美国I-H期研究(eXalt2)显示，恩沙替尼对伴有特定突变位点的ALK 酪氨酸激酶也有很强的抑制作用，ALK突变位点 包括F1174、C1156Y 等，其IC5 值均＜ .4 nmol/L俵 1)。 恩沙替尼的临床前数据 ■除ALK之夕卜，恩沙替尼还对R S1、 表1恩沙替尼对不同ALK位点突变的半数抑制浓度 基因及位点突变 半数抑制浓度(nmol/L) TRK、MET等靶点具有较强的抑制 ALK 0.16 ALK(C1I56Y) 0.28 ALK(F1174L) 0.16 能力(表1),如恩沙替尼、克哩替尼 ALK(F1174S) 0.17 ALK(L1196M)