乳腺癌基因治疗研究进展.pptxVIP

乳腺癌基因治疗研究进展第1页/共64页第2页/共64页乳腺癌的危险因素：(1)与发育、激素水平有关(2)与营养膳食有关(3)与家族史和基因改变遗传因素有关 a. 抑癌基因失活 b. 癌基因异常(4) 其它危险因素第3页/共64页乳腺癌肿瘤治疗模式 手术、放疗、化疗、激素治疗是肿瘤治疗的常规模式。这些治疗方法常难彻底消灭肿瘤细胞又易伤及正常组织，特别是伤害机体的免疫系统。目前肿瘤的基因治疗日益受到人们的重视，显示出良好的应用前景。第4页/共64页第二节 乳腺癌自杀基因治疗的概念、内容与特点乳腺癌发病的分子机理主要有两个方面：第一、基因表达异常。 最常见的基因表达异常是cyclin D1、neu和ras、c-myc 或 Wnt-1 原癌基因过表达。第二、基因结构改变。 包括染色体缺失与基因扩增。 第5页/共64页Breast cancer gene therapy using tumour suppressor genes Clinical trials of p53 gene replacement have had limited success ;PTEN expression alters metastatic potential and reduces neovascularization 第6页/共64页Prospects The ability to induce growth arrest and apoptosis Downstream targets of p53 and Rb is necessaryClinical trials of second-generation oncolytic virusesCombinations of tumour suppressor genes第7页/共64页乳腺癌抗体治疗 单克隆抗体Herceptin(贺赛汀) 针对HER-2/neu原癌基因的人/鼠嵌合单抗，与细胞表面的erb-B2受体结合,抑制乳腺癌细胞的生长,产生抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。第8页/共64页免疫基因治疗指在基因水平，通过诱发或加强机体内针对肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原（TAAs）的特异性免疫反应，调动宿主的免疫系统来识别并破坏癌细胞。乳腺癌组织表达多种TAAs，包括HER-2/neu（c-er -2）、MACG-1和MUC-1等，机体针对这些TAAs产生一定的特异性体液和细胞免疫反应。第9页/共64页 将编码促进免疫反应的细胞因子的基因直接在体内转染到肿瘤细胞内，或在体外将这些基因转染到肿瘤细胞内，在肿瘤细胞经放射线照射灭活后，自身移植于体内，以增强免疫反应。包括IL-2、IL-12、干扰素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等。第10页/共64页特异性靶抗原的免疫治疗 采用特异的靶抗原作为疫苗对肿瘤的免疫反应更有效。目前用于乳腺癌免疫治疗的特异抗原包括HER-2、CEA、MAGE-1、MUC-1等。 采用基因工程将编码这些抗原的基因修饰后，克隆到逆病毒载体，转入体内；或在体外采用基因工程，将这些抗原的不同抗原簇克隆，产生不同抗体，筛选出能抑制肿瘤细胞生长的抗体。 赫赛汀（Herceptin）就是针对c-er-2细胞外区域不同抗原簇的人单克隆抗体。它可有效抑制c-er-2的下游信号传导，从而抑制乳腺癌细胞的生长。 第11页/共64页肿瘤抑癌基因治疗 野生型p53基因具有通过调控视网膜母细胞瘤基因控制细胞凋亡、抑制细胞增殖的作用。但是，由于乳腺癌细胞中p53易突变而失活，影响了p53基因治疗乳腺癌应用。在乳腺癌家族中发现抑癌基因BRCA1常存在突变而表达过低。在乳腺癌动物模型中采用装有BRCA1的逆病毒载体，直接注射入瘤内，可抑制晚期乳腺癌胸壁转移瘤的生长。 第12页/共64页化学基因治疗 将耐药基因，如多药耐药基因（MDR）转入造血干细胞，然后自体回输以增加化疗药物剂量，增强疗效，也不影响机体的造血系统。 Cowan等将4例乳腺癌病人的造血细胞提取后，体外转染MDR基因，并且在体外应用大剂量化学药物杀死可能污染的肿瘤细胞后，将转染了MDR的造血细胞自身移植。给予大剂量的化学药物治疗后，3例病人移植细胞中仍可检测到MDR的表达，转染MDR的细胞存活率与骨髓抑制成反比，无严重毒副作用发生。 第13页/共64页药物前体激活基因治疗（GPAT）可以利用正常和肿瘤细胞之间的某一基因转录差异，选择性驱动表达导入肿瘤细胞内的无活性化疗药物前体转化为有活性的代谢产物，特异性杀伤肿瘤细胞。氟脲类药物对乳腺癌有杀伤作用，但5-氟胞嘧啶核苷酸（5-FC）作为药物前体，对细胞无杀伤作用，而它在嘧啶脱氨酶的转化下，可代谢为有活性的5-FU（5-氟尿嘧啶）而具有杀伤肿瘤细胞的能力。 第14页/共64页化合物中筛