哈尔滨医科大学药理学9.pptxVIP

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哈尔滨医科大学药理学9第1页/共31页第2页/共31页离子通道药理学Patch-clamp技术分子生物学技术基因克隆及蛋白表达单细胞电流记录Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流通道蛋白功能测定离子通道的结构与功能药物作用机制新药开发第3页/共31页课程内容Patch-clamp技术离子通道分类离子通道的结构与功能与药物治疗作用相关的代表性离子通道第4页/共31页Patch-clamp(膜片钳)技术模数转换膜片钳放大器探头单细胞样品池计算机第5页/共31页电极电极Ca2+Na+K+++---第6页/共31页离子通道分类钠通道钙通道 电压门控钙通道:L,N,T,P,Q,R型; 配体调控性钙通道:IP3Rs,RyRs钾通道 电压依赖性钾通道:Ikr,Iks, Ito, If等; 钙依赖性钾通道:BKCa,IKCa,SKCa等; 内向整流钾通道:KATP,KAch,IK1等;氯通道 γ-氨基丁酸受体(GABA-R) 第7页/共31页Na+ or Ca2+ channelIIIIIIIVoutinNC离子通道结构-电压依赖性钠通道、钙通道:ABNa+,Ca2+NCPrimary functional domains: ? P loop: ion selectivity ? S4: voltage dependence第8页/共31页离子通道结构-电压依赖性钾通道:ABK+outinNCCCNCNNPrimary functional domains: ? P loop: ion selectivity ? S4: voltage dependenceNC第9页/共31页离子通道结构-内向整流钾通道:PABK+outM1M2inCN第10页/共31页ABScience Vol 280,April 1998第11页/共31页Science Vol 280,April 1998第12页/共31页Na+Na+Na+离子通道功能-电压依赖性钠电流A心肌细胞(抗心律失常药-钠通道阻滞药)+--+Na+Na+Na+神经细胞(局部麻醉药和抗癫痫药)B第13页/共31页离子通道的门控特征Na+激活门Ca2+激活门除极化激活态静息态失活门失活门K+激活门复极化复活失活态失活门第14页/共31页Ca2+Ca2+Ca2+离子通道功能-电压依赖性L-钙电流A★心脏慢反应细胞除极 (窦房结、房室结)★心肌细胞收缩性★心肌细胞动作电位平 台期钙内流★平滑肌细胞紧张性+--+Ca2+Ca2+Ca2+B钙通道阻滞药第15页/共31页离子通道功能-电压依赖性钾电流(Ikr)K+AK+抗心律失常药-钾通道阻滞药(延长动作电位时程药物): 主要抑制Ikr钾电流,延长心肌细胞动作电位时程,降低自律性,延长有效不应期。+--+K+K+K+K+B第16页/共31页–35 mV–85 mV离子通道功能-起搏电流(If) ABIf受细胞内cAMP调节,cAMP增高,则If电流增大。Ach, IsoFrom Difrancesco: Cardiovasc Res 1995;29:449-456第17页/共31页离子通道功能-ATP敏感钾通道 ?磺酰脲类口服降糖药-抑制ATP敏感钾通道,促进胰岛素分泌。 GLUT-2GlucoseG-6-PGlucoseMetabolismKATP ChannelATP/ADPSignalsK+ATP敏感钾通道开放剂-促进K+外流,细胞膜超极化,降压、平滑肌舒张。++Ca2+Secretory granules∵Ca2+∵∵∵∵∵∵第18页/共31页离子通道功能-Ach敏感钾通道 Ach与M受体结合-激活Ach敏感钾通道-K+外流-动作电位复极加快、细胞膜超极化-自律性下降。腺苷:作用于腺苷受体,激活Ach敏感钾通道。 K+?Ach+++M-R---Ach敏感钾通道第19页/共31页End!第20页/共31页钙通道阻滞药Ca2+ channel blockers第21页/共31页Na+ or Ca2+ channelIIIIIIIVoutinNCK+ channeloutPrimary functional domains: ? P loop: ion selectivity ? S4: voltage dependenceinNC第22页/共31页Bacterial K+ channelX-ray crystallographySelectivity filterInner vestibuleGate第23页/共31页第24页/共31页Patch clamp recordingGlassmicroelectrodeSuctionGiga-seal1 μmCytoplasmIon channelsCell membrane第25页/共31页第2

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