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第1页/共34页口服结肠定位给药系统实习第2页/共34页 口服结肠定位给药系统( oral colon-specific drug deliverysystem,OCDDS)是通过多种制剂技术使药物口服后, 在胃及小肠内不释放, 只有到达回盲部或结肠部位才定位释放药物的一种新型药物控释系统，是一种定位在结肠释药的制剂。 第3页/共34页与胃和小肠的生理环境比较:结肠的转运时间较长酶的活性较低 结肠定位释药可延迟药物吸收时间 这种给药系统普遍受到关注，人们逐渐认识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现的优势。 第4页/共34页结肠定位给药系统具有以下优点：提高大分子药物如蛋白质、多肽口服给药后的生物利用度；提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变和一些特殊疾病,如结肠溃疡、克罗氏病(节段性结肠病) 、结肠癌、一些传染性疾病和便秘等；口服结肠靶向药物后,需一定的运动时间才能到达结肠,因而结肠释药研究与时间有密切相关性；结肠给药可避免首过效应。第5页/共34页结肠解剖结构及生理特点 可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统 PH敏感型的结肠释药系统 口 服 结 肠 定 位 释 药 系 统时间依赖性结肠释药系统时控和pH 依赖联合型结肠定位释药系统 口服结肠定位给药系统的作用机制及分类 有机酸诱导型结肠释药系统 压力控制结肠释药系统 生物黏附系统 其它体外评价方法 口服结肠定位给药系统的体内外评价 体内评价方法 第6页/共34页 结肠是介于盲肠和直肠之间的部分, 按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠四部分。从临床上看, 乙状结肠是多种疾病的易发区, 一般也是口服结肠定位给药的靶部位。但是结肠不能主动吸收糖、氨基酸、小分子肽等物质，其吸收功能的实现主要是通过内容物在结肠长时间的滞留来完成，也有一些药物可通过被动扩散而吸收 .第7页/共34页第8页/共34页第9页/共34页结肠的主要功能特点有:①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便; ②结肠含有400 种以上的有益菌群, 某些细菌可产生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶等，结肠菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应; ③结肠处药物转运速度缓慢, 药物的停留时间较长, 因而一定时间内可排除代谢产物; ④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比, 可通过减小药物制剂体积来增加其在结肠的滞留时间, 从而延长其疗效。第10页/共34页 此类结肠给药系统是利用结肠中的偶氮还原酶、多糖酶以及糖苷酶等达到结肠释药的目的。 免疫脂质体在结肠定位中的应用 可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统 前体药物 Azo 凝胶 包衣片剂、胶囊及微丸 骨架片的结肠释放 第11页/共34页 前体药物主要有苷的前体药物、偶氮前体药物、偶氮双键靶向粘附前体药物等。药物与苷结合形成的前体药物分子质量高,亲水性强,生物膜的通透性低,又不会被小肠、胃酶水解,而对结肠酶却很敏感。偶氮前体药物分两类：一类是药物或释药系统本身含有偶氮键,当释药系统口服以后,经胃和小肠进入结肠时,因受到结肠内细菌所产生的偶氮还原酶的作用,偶氮键断裂,释放活性成分；另一类是经化学改造成的,含偶氮键的包衣材料二乙烯偶氮苯聚合物。该材料主要用于肽类和蛋白质类药物的结肠定位释药系统,这类聚合物缺点是聚合物重现性差,安全性未确定。第12页/共34页 脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药物可以被包裹在其脂质层中。由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布,并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。脂质体和靶细胞之间是通过内吞、融合、接触释放、吸附、脂质交换等方式起作用的,未经修饰的脂质体微粒大部分运转至肝脏和脾脏等网状内皮系统丰富的部位,小量被肺、骨髓及肾摄取,经过改造的脂质体可以被结肠中的癌细胞摄取。第13页/共34页 结肠中存在着大量的微生物,其中有不少是结肠所特有的。将一些药物与特殊的多聚物以Azo 链结合,形成前体药物。Azo 链在结肠中被微生物降解,药物被释放出来,发挥疗效。 9-氨基喜树碱是喜树碱的半合成衍生物,临床前研究结果显示它对结肠癌、胸腺癌、肺癌有很好的疗效,但是此药物在胃肠道中不稳定,不能作为口服给药,所以目前只有注射制剂。但是每次长达72 小时的静注给患者带来了极大的麻烦和痛苦。Shinji Sakuma 等人将其与嵌段共聚物HPMA 结合,制成了结肠定位的前药。经小鼠试验表明效果良好 。第14页/共34页 该释药系统是利用包衣材料能特异的被