天然产物全合成实例.pptVIP

天然产物全合成实例; 本书经过前13章的讨论，无论是有机合成反应，还是合成路线设计的方法已介绍过了。最后一章，我们用3个天然产物全合成的实例，作为对前述知识综合应用，使读者更深人体会所学的知识 。;11.1 除虫菊酸的合成; 这类化合物的特点是：对害虫击倒力强．杀虫作田快，广谱性，易绛解，对高等动物及鸟类低毒，使用安全，因而不污染环境。 日前市场上销售的是这类化食物的类似物、如戊二烯拟除虫菊酯(nes—methrin)、丙烯拟除虫菊(a11etthr in)等都是化学合成的产品：; 由于种植条件限制，除虫菊酯的产量有限，有效成分的含量也较低、同时受结构上的影响，不耐光和热，残效期极短，长期以来仅作家庭卫生杀虫剂. 合成除虫菊酯的关键也在于合成除虫菊酸。有多种方法，例如： 〔1)以卡宾或硫的叶立德与双键加成：;(2) 利用有机金属作为分子内亲核性取代反应：;(4)利用已知具有环丙烷结构的起始物 ;以下为一条除虫菊酸的合成路线;11.2 紫杉醇的合成;第十页，共三十七页，2022年，8月28日; 紫杉醇是20世纪70年代初从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离得到的。由于该树是一种生长缓慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其树皮中，其含量平均为0.015％、提取收率平均为0.01%。因此，为供试验及临床所需，必须砍伐，剥取树皮,这必然破坏自然环境与生态平衡，并将导致资源枯竭。显然后来从红豆杉的草叶部分分离得到紫杉醇的前体桨果亦霉素3(baccatin)，以供半合成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不应求，限制了对它用于癌症的治疗研究。因此，为了增加紫杉醇的来源，世界各国都在加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究。 由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药，目前的售价为140美元/30g左右，平均每例病人的治疗费至少要2000一4000美元。;11.2.1 紫杉醇的发现及历史;第十三页，共三十七页，2022年，8月28日; 尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性．但有两个缺点：一是来源有限，二是溶解度低。一定的水溶性对抗癌药物是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。正是这个原因使对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。但是，紫??醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、并以非共价键化学计量地与聚合的微管而不是与小管蛋白的亚基结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。这一重大发现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。1978一1982年，美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决.; 紫杉醇的化学合成;第十六页，共三十七页，2022年，8月28日; Potier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化，然后利用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇，尽管该反应的立体选则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l 0—脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：;第十八页，共三十七页，2022年，8月28日; Taxotexe在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性，该药目前在法国进行临休试验. 紫杉醇的半合成研究与直接从植物提取紫杉醇的力法相比较主要有下面两个优点：①浆果亦霉素和10—脱乙酰浆果赤霉素在植物中的含量远远高于紫杉醇。从文献上发表的结果来看，浆果赤霉素最好的提取收率6倍于紫杉醇的收率；?半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇侧链具有很大的变化性。Taxotexe的合成就是一个很好的例子。这样就有可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生物。; 合成紫杉醇这一复杂的天然分子是有机合成化学家所面临的挑战.全世界共有40多个一流的研究小组从事紫杉醇的全合成工作，主要分为两种合成战略：①线战略，即由A环到ABC环和由C环到ABC环；②会聚战略，即由A环和C环会聚合成ABC环：;第二十一页，共三十七页，2022年，8月28日; 1994年初．Holton和Nicolaou几乎同时宣告紫衫醇的全合成获得成功。他们的成功，标志着有机合成化学登上了一个新的台阶。 Holton采用了由A环到ABC环的线性合成战略，以樟脑为原料，通过数步反应先形成在B环上带有一个酮基的化合物，以便形成C环：;第二十三页，共三十七页，2022年，8月28日; Nicolaou则采用非常简明的合成战略．仅用两年就合成了紫杉醇。他采用非手性的原料，以 Diels-Alder反应合成 了A环，然后通过官能团改造形成第—个中间体化合物，另外一个中间体也是通过Diels-Alder反应由简单原料合成而得到的。然后两个中间体经过几步又合并成最后产物。;第二十五