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LDL-C：被降得很低很低，究竟安全么？ 本文是孔较瘦发布的第195篇原创文章 欢迎转发，欢迎留言交流 关注孔较瘦，非常有搞头 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)管理，在治疗和预防动脉粥样硬化性心血管疾病及其并发症方面的获益，毋庸置疑。随着新型药物的研发，尤其是PCSK9抑制剂的出现，现在有可能将LDL-C降低到非常低的水平，甚至有可能低于专家建议的新生儿或非人类物种的水平。 除了评估这些治疗药物本身潜在的副作用外，临床上还会出现LDL-C极低的情形。这些患者的类固醇激素和胆汁酸产生的临界能力是否能得以保持，癌症、抑郁症、传染病等疾病与LDL-C极低的关系，一直是临床医生关心的重点。 本文就人体细胞和器官生理学研究、脂代谢罕见遗传病的表型特征以及临床试验中的经验进行综述，评估极低的LDL-C水平的益处与风险。 1.?激素及胆汁酸的合成是否受影响 当考虑哪些生理功能最容易受到极低水平LDL-C的影响时，应首先识别哪些器官表达的LDL受体数量最多。虽然来自人类的信息有限，但两组小的研究数据可能会提供一些帮助。 图1??LDL受体在人体组织中的分布。(a)注射肝素敏感的125I与LDL受体结合情况。(b)注射14C标记的LDL一周后 其一，对某些外科手术切除的器官进行放射性同位数（125I）标记，类固醇激素产生器官，特别是肾上腺皮质，?LDL受体表达最高。肝脏也有相对较高的LDL受体表达，但考虑到它的体积大小，后者可能贡献多达体内三分之二LDL分解代谢（图1a）。 其二，注射含放射性标记（14C）的低密度脂蛋白后，观察放射性物质在各器官中的分布情况，LDL受体表达结果与前者非常相似（图1b）。 基于以上信息，有人推测肾上腺皮质对LDL-C水平极低(或LDL受体活性明显降低)的情况很敏感。但临床实践中，LDL-C水平极低或缺乏功能性LDL受体的纯合子家族性高胆固醇血症患者，其肾上腺类固醇激素仍能维持正常基础分泌。给予ACTH刺激后，肾上腺皮质反应达不到最大值，而卵巢和睾丸分泌类固醇激素的能力似乎维持不变。这表明其它的胆固醇转运途径(如摄取高密度脂蛋白胆固醇或刺激胆固醇合成)，可以确保这些器官在受到刺激后，协助产生足够的激素。 胆汁酸的正常分泌，是保证从肠道吸收脂肪和脂溶性维生素的关键（图2）。肝脏中胆汁酸的产生，受限速酶胆固醇7-α-羟化酶(CYP7A1)活性的控制，并需要在内质网中获得足够水平的胆固醇。在LDL-C水平低下的情况下，如abeta蛋白血症、纯合子低β-脂蛋白血症患者，没有迹象表明胆汁酸合成减少。此外，完全的LDL受体缺乏症也与减少胆汁酸的产生无关。 图2??肝脏胆固醇与胆汁酸代谢的原理图。APO，载脂蛋白；CM，乳糜；CMR，乳糜残渣；VLDL，极低密度脂蛋白；IDL，中等密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；LDLR，LDL受体；LRP，LDLR相关蛋白；SR-BI，清道夫受体B型。ACAT，酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶，HMG?CoA还原酶，3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶；ASBT，顶端依赖于钠的胆汁酸转运体；ILBP，回肠脂结合蛋白；ABC，ATP结合盒 他汀类药物抑制肝脏胆固醇合成不会导致胆汁酸生成不足。当受到药物刺激或外科阻断其肠肝循环时，机体仍然可以通过增加内源性胆固醇的产生来维持胆汁酸合成。因此，尽管循环中LDL-C水平很低，肝脏仍然可以维持基本正常的胆汁酸生成。 2.???LDL-C水平低下与新发糖尿病关系 一些遗传学研究提示LDL-C水平与糖尿病风险的负相关。例如，PCSK?9和HMGCR的基因突变会降低LDL-C水平和冠心病风险，却增加新发糖尿病的风险。在临床研究中，二者的关系并不明朗。与遗传数据相比，用PCSK?9抑制剂Alirocumab进行的短期治疗(最长随访18个月)的研究显示，并没有糖尿病的发生。糖尿病相关治疗的风险比0.64(0.36~1.14)。Meta分析显示，即便患者LDL-C水平低于0.65mmolL，糖尿病风险依然没有上升。 另有研究证实，LDL-C水平低下与新发糖尿病关系，可能是他汀药物介导。他汀类药物治疗的主要副作用是肌病和糖尿病，而且出血卒中的风险也有可能增加。 3.???LDL-C水平低下与感染、免疫的关系 一些观察性研究显示LDL-C水平低下与普通人群死亡率增加有关。脓毒症患者的LDL-C水平低下被认为是预后不良的指标。但在JUPITER研究中，瑞舒伐他汀治疗组患者的肺炎的发病率较低。作者将这一作用归因于他汀治疗，而不是治疗所达到的低LDL-C水平。 目前对于低LDL-C究竟是脓毒症致病因素还是结果不得而知。动物实验显示，PCSK9抑制剂能提高脓毒症小鼠的存活率；同样，携带PCSK9基因失活的人类，在脓毒症中的存活率也有所提高。 研究显示，免疫细胞