精准医学风湿免疫指南之后的治疗路径.pptxVIP

精准医学风湿免疫指南之后的治疗路径; ; ;Nature 2015年8月报道 美国的不精准用药情况 许多药物只对少数病人（蓝色）起作用 但许多无效病人（红色）也同样服用。; ;; ;;精准医学：一种新的、综合评估个体的基因、环境和生活方式差异后，所采取的疾病防治方法 ;启动精准医学计划背景 ;精准医学与循证医学的比较;精准医学的关键技术;精准医学的目标; ;;;Prevalence of Use of Required or Recommended Pharmacogenomic Tests in Drug Labels (2006); ; ; ;肾内科的精准治疗; 在高剂量糖皮质激素治疗，早期即会发生股骨头坏死，比例高达44%。 ;糖皮质激素致股骨头坏死风险预测进展;1、每日剂量与股骨头坏死的关系;2、激素暴露时间与股骨头坏死的关系;第26页/共54页;1、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）： 4G4G allele carriers always have higher plasma PAI-1 activity than 4G5G and 5G5G carriers 2、ABCB1 3435： p糖蛋白家族，药物转运蛋白，MDR1基因;基因型;PAI-1与ABCB1 3435基因型组合在ON与NO-ON中的频率;基因型与股骨头坏死发生概率;风险度;风险度 风险较高： PAI-1及ABCB1均突变，即高风险。 需高度关注骨骼反应，同时配伍用预防性的药物：抗凝及抗凋亡。 降低激素剂量并换用其他药物。 风险度中等：PAI-1及ABCB1中有一个突变，则风险度中等， 需要关注骨骼反应，针对性使用预防性药物。 风险度低：PAI-1及ABCB1均未突变，则风险度低。 但仍需关注骨骼反应。 ; 2、 DMARDs （1）硫唑嘌呤、6MP;;第35页/共54页;在我国，TPMT*3C是发生突变的主要类型，且都为杂合突变，因此可检测TPMT*3C基因型来预测发生骨髓抑制的风险与计量，用药之后血细胞计数结合高效液相色谱方法检测红细胞TMPT水平监测以防止发生骨髓抑制等毒副作用。 但在临床实践中发现，仅测TPMT基因，无法解释很多TPMT基因未突变的患者，使用标准剂量的AZA或6-MP出现严重骨髓抑制的情况。 近期研究显示，NUDT15基因（二磷酸何干链接单元X型基序）基因突变，与东亚人AZA所致骨髓抑制有关。 同时，ITPA(94CA)基因（肌苷三磷酸酶）也相关，其AA基因型，也会出现骨髓抑制，还跟肝毒性有关。 ;第37页/共54页;;第39页/共54页;;理论推导MTHRF酶活性与MTX毒副作用的关系; 3、 cyclophosphamiden 环磷酰胺 ;第43页/共54页;环磷酰胺治疗， 口腔黏膜炎的发生及严重程度，与MTHFR 677基因型相关; 环磷酰胺治疗，MTHFR的CT、TT基因型，发生副作用的风险，是CC型的7.1倍 ;理论推导MTHRF酶活性与CTX毒副作用的关系; 4、别嘌呤醇;第48页/共54页;第49页/共54页;第50页/共54页;第51页/共54页; 由于基因组上snp数量巨大，在做基因扫描确定与疾病关系研究时成本巨大，但遗传时距离近的基因往往形成连锁，snp也成片的传递，既距离越近的snp一起传递给下一代的机率越高而形成连锁，一段片段内一个snp往往可以代表区域内所有snp的类型，那这个snp就称tag-snp，既标签snp，运用标签snp可大幅减少研究时所要检测的snp数量，降低研究成本。;敬祈指正;感谢观看！