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冻干制剂资料第1页/共41页 冻结真空干燥（以下简称冻干）是一个稳定化的物质干燥过程。是将含水的物质，先冻结成固态，而后使其中的水分从固态直接升华变成气态排除，以除去水分而保存物质的方法。第2页/共41页 共晶温度 几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发生变化。当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区间称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的最高温度。共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20℃。第3页/共41页 固态混合溶液在升温熔化过程中，当达到某一温度时，固体中开始出现液态，此温度称为溶液的共溶点，或称开始溶化温度。它是产品升温过程中从固态开始出现液态的最低温度。在一次干燥中物料冻结层温度一定要低于共溶点。第4页/共41页 塌陷温度：冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构。此结构与温度有关。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干物料的崩溃温度或塌陷温度。第5页/共41页 做好冻干产品的三个关键要素1.处方 确定处方是最关键的步骤溶液的组成直接关系到冷冻、升华等步骤的实施。处方包括： 1.活性成分 2.赋形剂 3.工艺用水 第6页/共41页 做好冻干产品的三个关键要素2.好的冻干工艺曲线①搁板的温度②冷凝器的温度③冻干箱的真空度 除了以上几个要素外，从深层次讲还跟制品过冷的程度，结晶的程度；崩解温度或共晶温度；溶液的结晶热；共熔点等因素有关。 第7页/共41页 第8页/共41页 第9页/共41页 板温、真空度、冷凝器温度三条曲线第10页/共41页 做好冻干产品的三个关键要素3.好的冻干机 ①??? 满足GMP要求；　 ②?????性能卓越； ③?????能量随意调节 ④ 重演性强； 第11页/共41页 冻干过程的三个重要阶段E?预冻:冷冻速度；最低温度；冻结时间E??升华干燥阶段（第一干燥阶段） Pc 干燥箱压强 T 搁板温度 Tp 产品温度E??解吸干燥阶段（第二干燥阶段） Pc 干燥箱压强 Tp 产品温度 第12页/共41页 预冻????????????预冻的目的是为了固定产品，以便在一定的真空度下进行升华。如果产品没有冻实，则抽真空时产品会沸腾并冒出瓶外；如果产品温度得过过低，则不仅是浪费了能源和时间，而且还会降低某些产品的存活率。???因此预冻之前应该确定三个因素。 一是预冻的速度， 二是预冻的最低温度， 三是预冻的时间。第13页/共41页 第14页/共41页 第15页/共41页 第16页/共41页 第17页/共41页 第18页/共41页 第19页/共41页 第20页/共41页 第21页/共41页 第22页/共41页 第23页/共41页 第24页/共41页 第25页/共41页 第26页/共41页 2.特点 ①确保产品质量。低温、真空干燥下；水分低；真空或充氮后密封；可长期保存 。 ②药品复溶性好。产品质地疏松 ，加水后迅速溶解并恢复药液原有的特性。 ③产品剂量准确，外观优良。 ④容易实现无菌操作。⑤改善生产环境、避免有害粉尘。 ⑥不足之处：溶剂不能随意选择，技术比较复杂；需特殊生产设备、成本较高、产量低 。 二、生产工艺及环境区域划分 第27页/共41页 冻干原料玻 璃 瓶 胶 塞擦洗消毒 洗 瓶酸碱处理 配 料无菌过滤干燥灭菌饮用水洗冻干压塞灌装加塞 冷 却 纯 水 洗注射用水干燥灭菌 目 检 轧 盖 灭 菌局部100级贴签包装 铝 盖100000级10000级 冷 却无菌过滤灌装加塞冻干压塞第28页/共41页 三、冻干工艺 1. 冻干流程 冷冻干燥是将溶液在低温下预先冻结成固体，然后在低压条件下，从冻结状态直接升华除去水分的一种干燥方法。药物溶液低温冻结升华干燥真空系统冷冻机组其流程如下。 第29页/共41页 2. 冷冻干燥原理 原理用水的三相图说明：A、降温、冷冻B、抽真空、升华 低共熔点是在水溶液冷却过程中，溶剂和溶质同时