EGFR突变阳性的非小细胞肺癌伴脑转移靶向治疗研究进展.docxVIP

? ? EGFR突变阳性的非小细胞肺癌伴脑转移靶向治疗研究进展 ? ? Summary 近年，肺癌在全球恶性肿瘤中始终稳居高位，其以非小细胞肺癌（NSCLC）为主，脑转移为其死亡的重要病因。EGFR突变阳性的NSCLC患者脑转移风险高，预后差。在分子靶向治疗运用越来越广泛的今天，EGFR-TKIs对晚期EGFR突变阳性NSCLC患者在中枢神经系统上的疗效及安全性备受关注。本文将对各代TKIs在EGFR突变阳性的NSCLC伴脑转移患者中的疗效性及安全性相关研究进展做一综述。 Keys 肺癌；脑转移；靶向治疗；EGFR-TKIs 背景 肺癌居全球恶性肿瘤之首，其中约70-80%为非小细胞肺癌（NSCLC）。多达40% NSCLC的患者病程中出现脑转移（BM），其致死率高，预后差。有研究显示，那些携带表皮生长因子受体(EGFR)突变的患者，脑转移发生风险可能更大 [1]。由于人体存在血脑屏障（BBB），许多系统性治疗对中枢神经系统的疗效欠佳。现今，对于EGFR突变阳性非小细胞肺癌脑转移患者，全脑放射治疗（WBRT）、立体定向放射外科治疗（SRS）、EGFR-TKIS等为常见治疗方案。因EGFR-TKIS服用方便、药物毒副作用小、在分子水平上的精准靶向治疗等优点，现已作为晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌的一线治疗。随着医药技术的飞速发展，现运用于临床的EGFR-TKIS包括Gefitinib、Erlotinib、Afatinib、Osimertinib等多种药物，但其在中枢神经系统上的活性及疗效尚不清晰明确。本文将对不同EGFR-TKIs治疗EGFR突变阳性NSCLC伴BM的疗效及治疗方案的选择进行阐述。 EGFR-TKIs药物 1.吉非替尼（Gefitinib） 吉非替尼为第一代EGFR-TKI，是第一个被批准用于晚期NSCLC 治疗的 EGFR-TKI。临床前资料显示，吉非替尼在灵长类动物大脑中的渗透率很低 [2]。在一些研究中通过计算脑脊液与血浆浓度比来评估药物穿过血脑屏障(BBB)的能力，吉非替尼的 BBB 穿透率为1.3% [3]。有研究发现，对于脑转移瘤患者，吉非替尼一线治疗的颅内客观缓解率(ORR)为87.8% [4]。在一项II 期研究中，使用吉非替尼的中位颅内进展时间为14.5个月，OS 为21.9个月 [2]。在另一项回顾性临床研究中有类似结果[5]。使用吉非替尼总体毒性较轻，包括1/2级皮肤毒性和腹泻[6]。 2.厄洛替尼（Erlotinib） 厄洛替尼也属于第一代EGFR-TKI，与吉非替尼相似，其颅内渗透性差，BBB 穿透率4.5% 。但一项回顾性研究显示，17名EGFR 突变的NSCLC伴BM患者使用厄洛替尼ORR为82.4% ，中位颅内进展时间的为11.7(95% CI 7.9-15.5)个月，OS为12.9个月 [7]。另外一项II期开放性研究（CTONG–0803）中，其颅内mPFS为10.1个月，中位OS为18.9个月，总有效率为58.3% [8]。厄洛替尼最常见的副作用是皮疹和腹泻，约18.7%患者出现3级皮肤毒性，但可通过减少药物剂量降低毒性等级。 3.阿法替尼（Afatinib） 随着第一代EGFR-TKIs的广泛运用，多数患者在9-13个月后对其产生了耐药。其耐药机制主要是EGFR 激酶结构域的点突变，特别是T790m突变。同时旁路途径的激活亦可导致耐药产生，如 C-Met 的扩增，因此诞生了第二代 TKIs [9]。 阿法替尼，第二代不可逆的 EGFR-TKI。临床前研究已表明阿法替尼能够穿透 NSCLC脑转移小鼠模型中的 BBB，尽管中枢神经系统中浓度低，仍能使颅内肿瘤消退[2]。一项回顾性研究中，阿法替尼显示了35% 的颅内反应率和66% 的DCR [3]。在两项随机开放III期试验（LUX-Lung 3和 LUX-Lung 6）的联合分析中，对比化疗，使用阿法替尼更能改善脑转移瘤患者PFS (LUX-Lung 3:11.1VS 5.4个月，p = 0.1378; LUX-Lung 6:8.2VS 4.7个月， p = 0.1060)。同时联合分析显示，阿法替尼组PFS明显好于化疗组(8.2个月VS 5.4个月; HR，0.50; p = 0.0297),阿法替尼可显著提高脑转移瘤患者的ORR[10]。 4.达考米替尼（dacomitinib） 达考米替尼属于第二代 EGFR-TKIs，是一种PAN-ErbB抑制剂。从临床前的模型来看，达考米替尼显示出良好的脑渗透性。近期一项研究调查了EGFR-TKIs 在小鼠脑内的分布，本研究包括第一代 TKIs、 afatinib、 dacomitinib 和 osimertinib，结果显示 dacomitinib 和 osimertin