β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗.pptxVIP

β受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗;美托洛尔 提高扩张型心肌病的左心室射血分数;b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即： 修复性策略---改变衰竭心脏的 生 物 学 性 质。;人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体 b1、b2 和 a1 正常人体左或右室，b1与b2受体之比为： 70~80/20~30% 衰竭心脏，由于b1受体选择性下调，b2受体占 35~40%，a1受体上调，因而最后： 衰竭心脏 b1 : b2 : a1受体之比约为2 : 1 : 1 ;慢性心力衰竭时，肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害 人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤 ;NE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因再表达 NE刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成 NE通过b1受体产生心肌细胞凋亡 b2受体激活对心肌细胞凋亡可能起保护作用（？）;过度表达人体b1受体，Gas蛋白的转基因小鼠模型， 产生显著的心肌病表型，最终心腔扩大,收缩功能障 碍。慢性b1受体阻滞，可防止心肌病的发展 过度表达人体b2受体的转基因小鼠与其它心肌病遗传模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速 健康动物即使仅有轻度b1受体过度表达，就可引起心肌肥厚和心力衰竭;b2受体必需有很多倍的表达增加，才能对野生型小鼠的心肌有不良作用。（？）;Biological Response Mediated by Adrenergic Receptors in the Human Heart;研究资料已充分表明： 慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑 β1受体信号转导的致病性明显大于β2、a1受体 β1受体通路是最主要的心脏毒性通路 这就是β受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础;衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是: 心脏神经元衍生的去甲肾上腺素 NE是一种选择性b1受体激动剂 NE对人体b1受体的选择性为b2受体的20倍 为a1受体的10倍 衰竭心脏 b1： b2 ：a1 约2 : 1 : 1 因而： b1肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路 治疗心衰的有益效应是b1肾上腺素能受体拮抗的 一类效应(class effect);非选择性b1和b2受体阻滞剂，如普奈洛尔。由于抑制 心肌同时伴有外周阻力增加．使心输出量显著减少， 耐受性较差。 选择性b1受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔。美托 洛尔b1/b2选择性约75倍；比索洛尔约120倍。此类制 剂因b2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留， 因而耐受性较好。;非选择性b、a1受体阻滞剂---卡维地洛 布辛洛尔 1 . 卡维地洛 b1/b2选择性约7倍；b1/a1选择性约2~3倍。 具有中度血管扩张作用 起始治疗或加量时，易有体 位性低血压。 2 . 布辛洛尔 完全的非选择性b受体阻滞剂 b1/b2约1.4 : 1，在人体心肌无内源性拟交感胺作用，具较弱的扩血管作用。与其它b阻滞剂比较，布辛洛尔使激活的b受体失活的拮抗作用较弱。;n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST) 总死亡率的危险比：0.65 ( 95% Cl 0.53~0.80 ) 一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HT ↓41% (P=0.002) CIBIS II ↓44% (P=0.001);0.0; NYHA 分级与死亡形式;;防止、延缓和逆转心肌重塑 临床试验表明长期应用b阻滞剂4~12月后能降低 心室肌重、容量、改善心室形状 抗心律失常作用 b阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率 抗心肌缺血作用 b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物;临床试验结果分析;“US Carvedilol” 各组成试验的主要终点 ; 争论的焦点： 4个US试验中有3个未达到一级终点。 虽然死亡率有显著的统计学差异 但随访时间较短 死亡人数较少(n=53) 以及死亡率并非事先设定的一级或二级终点 因而认为死亡率下降的数据并非结论性的。;1997年FDA最后批准卡维地洛作为延迟心衰进程； 降低死亡和患病率复合危险的药物。 FDA决定是基于以下的事实： Mild Heart Failure 试验达到了延迟心衰进展的一级终点：全部4个US 试验和ANZ试验均达到了预定的二