DNA损伤修复与肿瘤.pptxVIP

DNA损伤修复与肿瘤第1页/共26页第2页/共26页CONTENTDNA损伤的因素DNA损伤修复系统肿瘤及其发生DNA损伤修复障碍与肿瘤第3页/共26页CHAPTER01造成DNA损伤的因素第4页/共26页1.DNA分子自发性损伤（1）碱基的异构互变（2）碱基的脱氨基作用（3） 脱嘌呤与脱嘧啶 (碱基丢失)（4）活性氧引起的碱基修饰与链断裂2. 物理因素引起的DNA损伤（1）紫外线（UV）引起的DNA损伤（2）电辐射引起的DNA损伤第5页/共26页（1）碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤（2）烷基剂对DNA的损伤（3）嵌合剂对DNA的损伤。3. 化学因素引起的DNA损伤第6页/共26页DNA损伤修复机制CHAPTER02第7页/共26页五种DNA损伤修复光复活修复切除修复错配修复系统重组修复SOS修复第8页/共26页1光复活修复 (Photoreactivation Repair) DNA在紫外线（UV）照射下，相邻的嘧啶碱基形成二聚体，在可见光下，细胞内的光复活酶(photoreactivating enzyme )被激活，使胸腺二聚体解开，从而正常复制的现象。第9页/共26页切除修复（Excission Repair）2（1）切除修复 又称核苷酸的外切修复，是指DNA分子受损伤的部分在DNA内切酶、DNA聚合酶、DNA外切酶、DNA连接酶等共同作用下被切除，并以一条完整的链为模板合成切除的部分，使DNA恢复正常结构的过程。UvaA识别损伤部位，与UvaB结合UvaA释放， UvaC结合UvaC在损失部位的两侧切割DNAUvaD解开DNA双链，使损伤部位DNA单链脱离第10页/共26页（2）DNA核苷酶修复及AP核酸酶修复途径DNA外切酶切除损伤部位的DNA单链DNA聚合酶合成新的DNA片段DNA连接酶补平缺口AP核酸内切酶切开DNA链第11页/共26页错配修复 (Mismatch Repair，MMR3 MMR是在含有错配碱基的DNA分子中，使正常核苷酸序列恢复的修复方式；主要用来纠正DNA双螺旋上错配的碱基对。 修复的过程：识别出正确的链，切除掉不正确的部分，然后通过DNA聚合酶III和DNA连接酶的作用，合成正确配对的双链DNA 区分母链和子链，只切除子链上错误的核苷酸，而不会切除母链上本来就正常的核苷酸。 具有一定的方向性。第12页/共26页4重组修复 (Recombinational Repair) 是一种复制后修复，这个过程必须依赖重组后的过程，原DNA损伤可能永远存在于子代细胞并遗传下去，也可能被其他机制修复。 在没有互补链可以利用的情况下，eg:DNA复制过程时两条链已经分开后发生DNA损伤，采用重组修复。第13页/共26页1.受损伤的DNA链复制时，产生的子代DNA在损伤的对应部位出现缺口。2.另一条母链DNA与有缺口的子链DNA进行重组交换，将母链DNA上相应的片段填补子链缺口处，而母链DNA出现缺口3.以另一条子链DNA为模板，经DNA聚合酶催化合成一新DNA片段填补母链DNA的缺口，最后由DNA连接酶连接，完成修补。第14页/共26页5SOS修复（SOS Repair）第15页/共26页CHAPTER03肿瘤及其发生机制第16页/共26页肿瘤是机体在各种因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物。肿瘤是基因疾病，其生物学基础是基因的异常。致瘤因素使体细胞基因突变，导致正常基因失常，基因表达紊乱，从而影响细胞的生物学活性与遗传特性，形成了与正常细胞在形态、代谢与功能上均有所不同的肿瘤细胞。肿瘤的发生是多基因、多步骤突变的结果。不同的基因的突变与不同强度的突变形成了不同的肿瘤。肿瘤的形态异常，是肿瘤病理诊断的依据。第17页/共26页肿瘤的发生机制人类对肿瘤发病机制的认识经历一个漫长的过程，从过去单一和物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多步骤、多因素综合致癌理论。癌变分子机制主要包括：①癌基因（oncogene）激活、过度表达；②抑癌基因突变、丢失；③微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI），出现核苷酸异常的串联重复（1～6个碱基重复序列）分布于基因组；④修复相关基因功能丧失，如错配修复基因突变，该组修复DNA损伤的基因一旦发生突变，导致细胞遗传不稳定或致肿瘤易感性增加；⑤凋亡机制障碍；⑥端粒酶（telomerase）过度表达；⑦信号转导调控紊乱；⑧浸润转移相关分子机制等。目前，已知的癌基因较多，抑癌基因也有十余个，错配修复基因则主要有6个（hMSH2、hMSH3、hMSH6、hMLHl、hPMSl和hPMS2）。第18页/共26页肿瘤发生的分子生物学基础 （l）癌基因1)原癌基因、癌基因及其产物　癌