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线粒体遗传病 第一页，共三十八页，2022年，8月28日 mitochondria (线粒体)是细胞物质氧化的主要场所和能量供给中心。 第二页，共三十八页，2022年，8月28日 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA 同 年，Schatz在酵母中分离到完整的线粒体DNA. 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病 1988年，首次报道mtDNA突变 第三页，共三十八页，2022年，8月28日 一、线粒体基因组的结构特征 第一节 线粒体基因组 人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子，外环为重链(H链)，富含G ，内环为轻链(L链) ，富含C。 第四页，共三十八页，2022年，8月28日 一、线粒体基因组的结构特征 mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000 bp左右。 D环区包括mtDNA重链复制起始点，轻重链转录的启动子 及4个高度保守序列和终止区。 第五页，共三十八页，2022年，8月28日 一、线粒体基因组的结构特征 人类的mtDNA含37个基因，编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。 H链编码12种多肽链和14种tRNA和12srRNA和16srRNA；L链仅编码1种多肽链和8种tRNA 。 第六页，共三十八页，2022年，8月28日 1、半自主性 : mtDNA能够独立地复制、转录和翻译，但主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶蛋白亚单位是由核DNA编码，故其功能又受核基因的影响。 一、线粒体基因组的结构特征 Complex Subunits Nuclear mtDNA Ⅰ 41 34 7 Ⅱ 4 4 0 Ⅲ 11 10 1 Ⅳ 13 10 3 Ⅴ 14 12 2 83 70 13 第七页，共三十八页，2022年，8月28日 1、半自主性 2、基因排列紧密 mtDNA没有内含子，排列紧密； mtDNA上基因缺少非翻译区，很多基因没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾； 具有基因重叠现象。 一、线粒体基因组的结构特征 第八页，共三十八页，2022年，8月28日 1、半自主性 2、基因排列紧密 3、遗传密码和通用密码不完全相同 在线粒体遗传密码中，有4个密码子与核基因的通用密码不同。 一、线粒体基因组的结构特征 第九页，共三十八页，2022年，8月28日 mtDNA遗传密码与核基因的“通用”密码的不同： ①UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码； ②多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四个密码子编码； ③AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统中有4个终止密码子，即UAA，UAG，AGA，AGG。 tRNA兼用性也较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。 第十页，共三十八页，2022年，8月28日 1、母系遗传 母亲将她的mtDNA传给她的所有子女，她的女儿又将其mtDNA传给下一代。 第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特征 第十一页，共三十八页，2022年，8月28日 第十二页，共三十八页，2022年，8月28日 1、母系遗传 2、同质性与异质性 同质性(homoplasmy)：同一细胞或同一组织中所有的mtDNA分子都是一致的。 异质性(heteroplasmy)：同一细胞或同一组织中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。 二、线粒体基因组的遗传特征 第十三页，共三十八页，2022年，8月28日 第十四页，共三十八页，2022年，8月28日 1、母系遗传 2、同质性与异质性 3、阈值效应 突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，这称为阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。 二、线粒体基因组的遗传特征 第十五页，共三十八页，2022年，8月28日 ① 在异质性的细胞中，突变型和野生型的比例决定了细胞是否能量短缺。 ②不同组织阈值差异很大，决定于特定细胞或组织对能量的依赖程度: 脑＞骨骼肌＞心＞肾＞肝 ③不同的mtDNA突变阈值的大小不同，如tRNA点突变的阈值为90%，而mtDNA大片段缺失的阈值为60%。 第十六页，共三十八页，2022年，8月28日 1、母系遗传 2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高 mtDNA的突变率比核DNA高10-20倍。 二、线粒体基因组的遗传特征 第十七页，共三十八页，2022年，8月28日 原因： ①mtD