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2023化疗靶向治疗相关肝损伤的诊治 近几十年来，随着肿瘤内科理论及药物治疗的进展，恶性肿瘤患者的 预后及生存期得到明显改善，但抗肿瘤药物导致的肝损伤不容忽视。 在抗肿瘤化疗药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物或由于特 殊体质对药物的超敏感性/耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性 肝损伤（DILI）。 一、控瘤药物相关性肝损伤流行病学及危害 .概述 近期的流行病学调查结果发现，中国DILI发病率约为23.8/10万,远 高于其他国家。我国45%的DILI患者是由中药导致，55%是由西药导 致。从导致DILI的药物种类来看，抗肿瘤药占比6.3%。随着医疗技 术的进步，肿瘤患者生存期逐渐延长，因此抗肿瘤药物导致的DILI也 呈增多趋势。所有控瘤药物包括化疗药物、靶向药物、免疫检查点抑 制剂（IQs）、中草药均可导致肝损伤。欧美抗肿瘤药物导致肝损伤占 比介于5%-8%。在亚洲，日本和我国的数据显示抗肿瘤药物导致肝 损伤占比分别为10%和8.34%。 由于ICIs引起的肝损伤机制、治疗措施与化疗药物和靶向药物及中草 药有所不同，故CACA指南分开阐述。 .常见化疗药物导致肝损伤发生情况 常用化疗药物的肝毒性较为常见（表1 ）,如果联合化疗，肝毒性会 显著增加。氟尿口密咤及伊立替康是两种常用的化疗药物，主要造成肝 脏线粒体损害，从而导致肝脏脂肪变性。 表1.常用化疗药物的肝毒1生频率 药物 肝毒性废率（%） 河糖柜昔 44-100 氟炭昔 42-100 奥沙利高达80 CMR环磷酷胺,三氨蝶吟+ 5?氨杲啕定） 高达77 TOC \o 1-5 \h \z 亚哨基眼 15-67 紫杉醇，氟尿愁雄，伊立替康 高达47 吉妥单抗 31 用氨蝶吟 10-30 喷司他丁 19 的类药物 高达15 .靶向药物导致的肝损伤 根据FDA的药品说明书，35种靶向药物因为在临床试验中发现肝损 伤而被认为具有肝毒性，并建议在治疗前和治疗期间进行肝功能检查。 其中7种药物对肝毒性进行了最高级别的黑框警告，分别是拉帕替尼、 瑞戈非尼、艾德拉尼、帕嘤帕尼、帕西替尼、普拉替尼和舒尼替尼。 常见靶向药物导致的肝损伤发生率如表2所示。目前靶向药物肝损伤 机制尚未完全阐明，可能的机制包括肝脏血运改变、毒性代谢产物生 成、半抗原假说、肝炎病毒再激活。 表2.常见靶向药物导致的肝损伤发生率 肝损伤发生情况 索拉非尼 肝癌 多达50%的患者，1 %至3%接受治疗的患者ALT高于5xULN 仑伐替尼 肝癌 发生在52%的患者中，3%至5%接受治疗的患者ALT高于5xULN 瑞戈酢尼 肝癌 发生在39%至45%的患者中,3%至6雌受治疗的患者ALT高于5xULN 吉非普尼 三因\细胞肺癌 9%至13%的患者，产品标签提到了严重的肝毒性，0.04%的患者死亡 伊马替尼 白血病 很常见.可能导致临床上明显的肝损伤以及乙型肝炎再激活 利妥昔单抗 淋巴瘤10% 利妥昔单抗 淋巴瘤 10%至15%轻度至中度血清转氨酶升高 .控瘤中药相关性肝损伤 中医药目前在控瘤治疗应用较广泛，中药引起的肝损伤一直是阻碍中 医药在控瘤治疗发展的关键。中国大陆地区中草药及膳食补充剂引起 的药物性肝损伤占比26.81%。中药导致肝损伤可以分为以下几种情况： ①中草药直接导致肝损伤；②药物配伍不当；③用药剂量过量和/或用 药时间过长；④加工炮制不当；⑤品种混用。 .控瘤药物相关性肝损伤危害 1 ）药物相关脂肪性肝病增加术后90天死亡率：美国一项回顾研究, 对术前采用含伊立替康方案化疗的转移性结肠癌患者进行分析，结果 显示12%-25%的患者发生脂肪性肝炎。由于脂肪病变，术后90天死 亡率从1.6%增至高达14.7%。 2 ）肝窦阻塞综合征增加术后并发症50% :用含奥沙利饴的方案,对 转移性结肠癌患者进行手术前化疗后,20%-80%的患者发生肝窦阻塞 综合征（SOS）,肝切除术后并发症（出血、腹水）增加了 50%。 3 ）利妥昔单抗靶向治疗致HBV再激活风险显著增加：在HBcAb阳性患者中，接受含利妥昔单抗治疗患者HBV再激活比例显著高于不含 利妥昔单抗化疗患者（OR=5.64 ）。 4 ）控瘤药物相关性肝损伤已经成为引起急性肝衰竭（ALF ）的重要病 因：2013年，一项回顾分析纳入了来自38个国家的6370例肝衰竭 患者，结果显示引起ALF药物中，抗肿瘤药物位居第2位,1.9%的 ALF由抗肿瘤药物引起。在美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF 的第1病因。 二、控瘤药物相关性肝损伤的诊断及鉴别诊断 控瘤药物性肝损伤临床分型 控瘤药物性肝损伤基于发病机制将其分为固有型、特异质型和间接型。 基于病程以6个月为界限分为急性（＜ 6个月）和慢性（＞ 6个月）。 最常用的分型为基于受损靶细胞类型的分类，分