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全自动冻干车间培养基模拟灌装的验证方法 本文主要探讨的是培养基模拟灌装验证中的风险点及验证方法。 风险分析 培养基经过配制除菌过滤后，由灌装岗位灌至经335 ℃灭菌的西林瓶中半压塞（胶塞121 ℃灭菌F0值215）,装入冻干机内，将制品按既定曲线进行抽真空后压塞，出箱轧盖。生产 过程中设备自动化程度较高，人员依赖少；为了确保人员、机器、物料、操作规程、环境能 达到无菌保证要求，从各个方面对无菌生产工艺过程影响无菌保证的风险要素进行分析，以 确定无菌培养基模拟灌装工艺验证的范围和程度。 风险评估工具： 采用RAC打分方法对验证前识别的风险点进行评级。 RAC风险评价指数矩阵法：采用科学的RAC风险评价指数矩阵法对出现的风险进行分级： 风险程度（R）二风险概率（P） X风险严重度（S）o通过规定风险严重性等级及风险概率的 定性等级，进行不同的等级组合对风险进行分级。如： 风险概率等级 A级?频繁?几乎经常出现，连续发生；B级-容易-在整个产品的生命周期中将出现若干 次，经常发生；C级-偶然-在整个产品的生命周期中可能出现，有时发生；D级-很少-不 能认为不可能发生，可能发生；E级-不易-出现的概率接近于零，可以假设不发生。 风险严重度等级 I级-非常危险性的-质量管理活动某一部分或某些部分失败；已有证据证明产品不符合要 求导致患者死亡；n级-危险性的-已有证据证明质量管理活动某一部分或某些部分受到威 胁；山级?处于危险与安全之间（临界）的?质量管理活动可能受到潜在威胁，无法证明是 否已造成损害或产品不符合要求导致患者死亡；w级-安全的-无损害。 风险定性分级 用矩阵指数的大小作为风险分级的准则。一级风险：指数为1?5,是不能接受的风险， 必须降低；二级风险：指数为6?9,是不希望有的风险，必须适当地降至尽可能低，需 要相关的组织决策确定是否可以接受；三级风险：指数为10?17,是有条件接受的风险。 条件允许的情况下，必须适当地降至尽可能低，需要相关的组织评审后可以接受；四级风险： 指数为18?20,是完全可以接受的风险，不需要相关的组织评审。 风险评估总结：根据此验证风险的评估结果，此过程未出现一、二级风险，但存在三、四级 风险，针对存在的三、四级风险，对该风险点采取相应的风险控制措施。基于现行管理体系， 对所有风险均采取了预防措施。通过本文验证证明操作的可行性及风险是否可控。应将所有 中等及以上风险重点监控，并随时防止低风险升高。 人员及干扰项目设计 根据风险分析结果，模拟灌装试验除对配制、药液传递、灌装、轧盖的整个工艺过程进行模 拟外，还应在培养基模拟灌装过程中增加人员干预项，对设备运行异常的调试和设备故障的 维修过程、灌装间的人员数量限制、人员手部消毒频次、灌装时限等进行挑战实验。 可接受标准 本文模拟灌装批量为30000支，超过10000支，故根据《2010版GMP附录一无菌药品》 中的要求，培养基模拟灌装试验的目标是零污染，当出现污染时应遵循以下要求： 有1支污染，需调查；有2支污染，需调查后，进行再验证。发生任何微生物污染时，均 应当进行调查。 灌装机速度 根据设备验证结果日常灌装速度拟定为240?480瓶/min,日常生产时,灌装过程约为6h, 本文模拟最差条件，模拟最长生产时限为16h。 验证过程中的干扰和中断情况 培养基灌装尽量模拟所有正常生产中的活动，如测装量、加塞，开关门，最多人数、灭菌物 品在接近有效期、最低速度等操作，为评估这些活动对无菌性的影响，因此在培养基灌装时 将模拟以上干扰活动。 （1）加塞频次。日常生产生产批量为18.4万支，胶塞桶每桶装约10000只20.D3 丁基胶 塞，共约18桶。 （2）检测装量频次。日常生产批量为18.4万支，灌装开始至灌装结束最长时限约6h,灌 装过程中每30分钟检测一次装量，需共测装量12次左右。 （3）故障维修干扰。日常生产时，灌装过程中会有一些非计划性的、不可避免的设备故障 维修活动，由于设备定期维护保养，设备故障一般在较短时间内能够解除。 （4）更换陶瓷泵干扰。日常生产时，灌装过程中会发生一些极端情况如：陶瓷泵漏液、抱 死情况等，需更换陶瓷泵。 （5）拆卸零部件干扰。日常生产时，灌装过程中会有一些拆卸零部件活动。 13使用的培养基类型 采用浓度为2.98%胰酪大豆豚液体培养基进行本文模拟灌装验证。 L4模拟灌装装量、包材及批量 本文验证采用灌装量装为4ml培养基/瓶。采用20-D3胶塞、10ml西林瓶、19.8*7.0铝盖 作为内包材。生产批量为3.0万支/批。 1.5模拟灌装最差条件的确定 本文验证采用灌装装量为4ml培养基/瓶。培养基生产验证过程中应当保存生产过程中的 视频资料。本文验证挑战配液系统，胶塞铝盖等灭菌后的最长时限挑战,本文验证为再验证。 为指