肿瘤表观遗传学.pptxVIP

肿瘤表观遗传学;肿 瘤;世界癌症现状;;第5页/共98页;第6页/共98页;What causes cancer?;Carcinogenesis. Some factors to consider…;第9页/共98页;Heredity ;抑癌基因p53;;Exposure to carcinogens, failure of DNA repair, and progressive genetic instability lead to accumulation of mutations that drive cancer development, growth, and metastases. Subclones with new mutations may become dominant within metastases or within persistent or recurrent cancer deposits through selective pressures exerted by cytotoxic or targeted chemotherapies.;第14页/共98页;第15页/共98页;Cancer Epigenetics;第17页/共98页;What is Epigentics ?;遗传学 genetics; 基因组印迹 源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱。 不遵循孟德尔定律;同卵双胞胎;表观遗传;Why Your DNA Isn’t Your Destiny?;表观遗传学(Epigenetics) 基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型;遗传与表观遗传;第26页/共98页;表观遗传学的特点： 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传； 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变； 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。;拉马克;表观遗传学变化具有可遗传性;Conclusions Our results show that epigenetic variation is inherited in chickens, and we suggest that selection of favourable epigenomes, either by selection of genotypes affecting epigenetic states, or by selection of methylation states which are inherited independently of sequence differences, may have been an important aspect of chicken domestication.;Dowen RH, Pelizzola M, Schmitz RJ et al. Widespread dynamic DNA methylation in response to biotic stress. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:E2183-2191.;第32页/共98页;第33页/共98页;表观遗传修饰从多个水平调控基因表达;表观遗传学的研究内容：;;肿瘤表观遗传学;肿瘤表观遗传修饰机制;DNA甲基化;DNA甲基化;在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。 CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通常分布在基因的启动子区域。;CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基因的表达。 ;当一个基因的启动子???列中的CpG岛被甲基化以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能启动转录，也就不能发挥功能，导致生物表型的改变。 DNA甲基化抑制基因表达 ;DNA甲基化与去甲基化;第45页/共98页;第46页/共98页;人类表观基因组计划;Mol Cell 2011;44:17-28.;双生子表观基因组研究;发育早期甲基化;表观遗传与癌症;——低甲基化： 诱导原瘤基因和转座子成分活化、基因的印迹丢失以及增加染色体的不稳定性，最终诱发肿瘤。 如肺癌和结肠癌。 ——高甲基化（启动子区域CpG 岛）： 抑瘤基因转录沉默。 如肾癌和视网膜母细胞瘤：VHL 基因的沉默、 前列腺癌：DNA 损伤修复有关的GSTP１基因的沉默。;DNA低甲基化 vs. 癌症;DNA低甲基化促进染色体不稳定性与癌症发生;Dnmt