肿瘤靶向性药物个体化治疗李智.pptxVIP

肿瘤靶向性药物个体化治疗李智第1页/共56页第2页/共56页生命的分子40-60万亿细胞细胞染色体细胞染色体每个细胞:染色体：46条DNA：2 m碱基对：30亿（A,T,C,G）编码基因：3万（编码执行生命功能的所有蛋白质）蛋白质人类基因组计划 (HGP)：1996-2003确定人类基因组所携带的全部遗传信息，并确定、阐明和记录组成人类基因组的全部DNA序列 第3页/共56页人类基因组研究人类基因组计划，1996完成人类基因组的常染色体测序. Nature 2004; 431 (7011): 931-945.国际人类基因组单体型图计划，2005 旨在确定和编目人类遗传的相似性和差异性。利用HapMap获得的信息，研究人员将能够发现与人类健康、疾病以及对药物和环境因子的个体反应差异相关的基因。目标是通过比较不同个体的基因组序列来确定染色体上共有的变异区域 Nature 2005: 437(7063):1299-1320DNA元素百科全书 (ENCODE) 计划 2003建立人类基因组1%目的基因中生物功能关键性元素目录 Nature 2007; 447(7146):799-816千人基因组计划， 2008国际千人DNA测序. 查出千个人中基因组的差异Science 2008; 319(5863):395Source: U.S. DOE (/), Human Genome Project Information第4页/共56页美国FDA批准的靶向性治疗药物药物名称商品名称分子靶点药物性质针对肿瘤类型结直肠癌、头颈鳞状细胞癌mAb西妥昔（cetuximab)爱必妥（Erbitux）EGFR结直肠癌、头颈鳞状细胞癌mAb帕尼（Panitumucetumab)维克替比（Vectibix）EGFR乳腺癌赫赛汀(Herceptin)mAb曲妥珠（trastuzumab)HER-2(c-erB2)结直肠癌阿瓦斯丁（Avastin)贝伐（bevacizumab)mAbVEGFRB细胞淋巴癌美罗华（Rituxan)利妥昔（rituximab)mAbCD20B细胞淋巴癌泽娃灵（Zevalin)替伊莫（ibritumomab tiuxetan)CD20mAbBexxarB细胞淋巴癌托西莫（tositumomab-I131）CD20mAb麦罗塔（Mylotarg)急性粒细胞白血病吉妥（gemtuzumab ozogamicin）mAbCD33B细胞慢性淋巴细胞白血病坎帕斯（Campath)almtuzumabmAbCD52胃肠间质瘤、慢性粒细胞格列卫（Gleevec)伊马替尼（imatinib mesylate)SMIBCR-ABL、白血病KIT、PDGFR非小细胞肺癌易瑞沙（Iressa)SMI吉非替尼（gefitinib)EGFR非小细胞肺癌、胰腺癌特罗凯（Tarceva)SMI埃罗替尼（erlotinb)EGFRSMISutent舒尼替尼（sunitinb)胃肠间质瘤、肾癌VEGFR、KIT、FR、FLT3肾癌SMI多吉美（Nexavar)索拉非尼（sorafenib)B-raf、FLT3VEGFR2、PDGFR多发性骨髓瘤28S proteaseSMI万珂（Velcade)硼替佐米（bortezomib)方框内药物为美国FDA要求和推荐检测药物分子靶标的遗传变异情况。第5页/共56页肿瘤靶向性治疗药物作用机制临床研究处在的EGFR类靶向药物：H447、MDX210（双能EGFR抗体，嵌合CD64抗体）。目前由超过20种EGFR抗体药物正在研发中；小分子靶向治疗药物:吉非替尼、埃罗替尼和依马替尼分别作用于EGFR和c-KIT受体。第6页/共56页肿瘤靶向性药物个体化治疗检测临床应用西妥昔、帕尼疗效预测 吉非替尼、埃罗替尼疗效预测伊马替尼疗效预测 曲妥珠单抗疗效预测 第7页/共56页肿瘤靶向性药物个体化治疗一、K-ras基因检测与结直肠癌靶向性药物治疗第8页/共56页CRC靶向性药物治疗 结直肠癌（CRC）靶向药物治疗： --EGFR（epidermal growth factor ）抑制剂：小分子化合物和EGFR抗体 --血管生成抑制剂：VEGFR抗体（贝伐单抗Bevacizumab） EGFR抗体： --Cetuximab （西妥昔单抗）：鼠源性嵌合型抗体 --Panituximab(帕尼单抗）：人源化抗体 临床研究表明，anti-EGFR靶向治疗可使CRC患者生存期延 长1倍（无基因突变） 当患者EGFR信号通路出现基因突变时，anti-EGFR可能抗 体不起作用。第9页/共56页EGFR信号传导通路KRAS蛋白BRAF蛋白磷酸肌醇3激酶PTEN蛋白10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因蛋白血管增生AA迁移细胞分化增殖细胞