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细胞水平上的代谢调节 第一页，共二十五页，2022年，8月28日 主要内容 1、细胞水平上的代谢调节——酶水平上的调节 2、细胞色素P450酶系与代谢性药物相互作用 第二页，共二十五页，2022年，8月28日 细胞代谢 细胞是生物机体的结构和功能单位，因此，细胞代谢是一切生命活动的基础。 细胞代谢包括物质代谢、能量代谢和信息代谢。 第三页，共二十五页，2022年，8月28日 物质代谢 物质代谢是生物体实现与外界环境的物质交换、自我更新以及机体内环境相对稳定，保证各种生命现象和生理功能的化学基础，是生命的基本特征。 物质代谢包括合成代谢与分解代谢两方面，并处于动态平衡。 第四页，共二十五页，2022年，8月28日 代谢调节 机体各种物质代谢为适应内外环境变化，有条不紊的进行，不断对各种物质代谢的强度、方向和速率进行精细调节，即代谢调节； 代谢调节是生命的重要特征。 第五页，共二十五页，2022年，8月28日 代谢调节分为三个层次： 1、细胞水平调节 2、激素水平调节 3、整体水平调节 第六页，共二十五页，2022年，8月28日 细胞水平的代谢调节 各类酶在细胞中有各自的空间分布，或是与细胞的某些结构（膜、颗粒或纤维）相结合，或是存在于胞液内，从而使酶催化的代谢反应得以有条不紊地进行，而且相互协调和制约，收到精确的调节。 一、细胞内酶的隔离分布 第七页，共二十五页，2022年，8月28日 二、关键酶的变构调节 某些物质能与酶分子上的非催化部位特异地结合，引起酶蛋白的分子构象发生改变，从而改变酶的活性，这种现象称为酶的变构调节。 生理意义： ①代谢终产物反馈抑制反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。 ②使能量得以有效利用，不致浪费。 ③使不同的代谢途径相互协调。 第八页，共二十五页，2022年，8月28日 三、酶的化学修饰调节 酶分子肽链上的某些基团可在另一种酶 的催化下发生可逆的共价修饰从而引起酶活性的改变，这个过程称为酶的酶促化学修饰。 特点： ①酶蛋白的共价修饰是可逆的酶促应， 在不同酶的作用下，酶蛋白的活性状态可互相转变 。 ②具有放大效应，效率较变构调节高。 ③磷酸化与脱磷酸是最常见的方式。 第九页，共二十五页，2022年，8月28日 四、酶量的调节 1、酶蛋白合成的诱导和阻遏 2、酶蛋白的降解 第十页，共二十五页，2022年，8月28日 细胞色素P450酶系与代谢性药物相互作用 细胞色素P450酶（CYP450s） ●是一类亚铁血红素—硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。主要存在于肝脏、肠道中； ●主要分布在内质网和线粒体内膜上，作为一种末端加氧酶，参与了生物体内的甾醇类激素合成等过程。 第十一页，共二十五页，2022年，8月28日 CYP3A4 CYP1A2 CYP2E1 CYP2D6 CYP2C CYP2A6 与药物代谢相 关的P450酶系 第十二页，共二十五页，2022年，8月28日 代谢性药物-药物相互作用（DDIs） ●指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时, 在代谢环节产生干扰作用,使疗效增强甚至产生毒副作用,或使疗效减弱甚至治疗失败。 ●药物间相互作用中最常见的原因是CYP450s的诱导和抑制。 第十三页，共二十五页，2022年，8月28日 酶的诱导可增加生物转化率，从而降低药物的浓度，通常表现为药物作用降低；若代谢形成活性药物则可增加药物的作用或毒性。 酶的抑制可增加药物的浓度，延长药物作用时间，引起药物毒性反应的增加。 酶的诱导或抑制数量有个体差异，种族、年龄、疾病、基因的多态性，诱导剂的半衰期和剂量，以及肝功能等都对其有影响。 第十四页，共二十五页，2022年，8月28日 CYP450s的诱导 当一种药物通过同一种或不同种酶的途径刺激合用药物的生物转化时即发生诱导，如利福平可诱导CYP3A4、CYP2C9，CYPlA2。 诱导剂通常对特定的CYP酶有专属性。有时，一种药物除可对其他药物产生诱导作用外，也可诱导自身的生物转化，如乙醇既是CYP2E1的诱导剂，又是该酶的目标物。 第十五页，共二十五页，2022年，8月28日 诱导机制 DNA转录水平增强。肝细胞浆中芳香烃受体由两个亚单位组成,能以较高的亲和力与多环芳香烃结合,形成复合物后转移到细胞核内激活编码特定CYP的结构基因，从而使DNA转录水平增强。 mRNA增加以及蛋白质翻译效率增加。 第十六页，共二十五页，2022年，8月28日 诱导机制 酶蛋白稳定性增加。通过触发CYP蛋白的调节亚基使酶蛋白空间构象发生改变,从