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多基因病的遗传： 易患性 (liability) 易感性 (susceptibility) 发病阈值 (threshold) 易患性 (liability) ——在多基因病发生中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性。 possibility 遗传因素 (hereditary factors) 环境因素 (environmental factor) 易感性 (susceptibility) ——特指由遗传因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素，易感性完全由基因决定。 ——在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。 risk with disease 1.生物变异的根本来源，为生物进化提供了最初的原始材料,能使生物的性状出现差别，以适应不同的外界环境，是生物进化的重要因素之一。 2.致病突变是导致人类遗传病的病变基础。 基因突变的意义 概述：肿瘤细胞恶性增殖特性 （一）肿瘤细胞失去了生长调节的反馈抑制 正常细胞受损 ,一旦恢复原状，细胞就会停止增殖，但是肿瘤细胞不受这一反馈机制抑制。 （二）肿瘤细胞失去了细胞分裂的接触抑制。 正常细胞体外培养，相邻细胞相接触，长在一起，细胞就会停止增殖，而肿瘤细胞生长满培养皿后，细胞可以重叠起生长。 （三） 肿瘤细胞表现出比正常细胞更低的营养要求。 （四）肿瘤细胞生长有一种自分泌作用，自己分泌生长需要的生长因子和调控信号, 促进自身的恶性增殖。 What is oncogene? 癌基因——是基因组内正常存在的基因，其编码产物通常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌变）的重要原因。 ——凡是能编码生长因子、生长因子受体、细胞内信号转导分子以及与生长有关的转录调节因子等的基因。 如何发现癌基因的呢 ? 1 1910年，洛克菲勒研究院一个年轻的研究员Rous发现，鸡肉瘤细胞裂解物在通过除菌滤器以后，注射到正常鸡体内，可以引起肉瘤， 首次提出鸡肉瘤可能是由病毒引起的。 0.2 ?m孔径 细菌过不去但病毒可以通过 从病毒癌基因到细胞原癌基因的研究历程： Rous sarcoma virus, RSV the first cancer-causing retrovirus 1958年，Stewart和Eddy分离出一种病毒，注射到小鼠体内可以引起肝脏、肾脏、乳腺、胸腺、肾上腺等多种组织器官的肿瘤，因而把这种病毒称为多瘤病毒。 50年代末、60年代初，癌病毒研究成了一个极具想像力的研究领域，主流科学家开始进入癌病毒研究领域 polyoma virus 这期间， Temin发现RSV有不同亚型，且引起细胞恶变程度不同，推测RNA病毒将其遗传信息传递给了正常细胞的DNA 。 这与Crick提出的中心法则是相违背的 让事实屈从于理论还是坚持基于实验的结果？ VS Temin发现逆转录酶，1975年获诺贝尔奖 Temin Crick Temin的实验设计： 实验设计简单而巧妙： 将合成DNA所需的“原料”，即 A、T、C、G四种脱氧核苷酸，与破坏了外壳的RSV一起在体外40℃的条件下温育一段时间 结果在试管里获得了一种新合成的大分子，它不能被RNA酶破坏，但却可以被DNA酶所分解，证明这种新合成的大分子是DNA 用RNA酶预先破坏RSV的RNA，再重复上述的试验，则不能获得这种大分子，说明 这个DNA大分子是以RSV的RNA为模板合成的 1969年，一个日本学者里子水谷来到Temin的实验室，这 是一个非常擅长实验的年轻科学家。按Temin的设想，他们开始寻找RSV中存在“逆转录酶”的证据 DNA RNA Protein Transcription Translation Replication Replication Re-Transcription 修正中心法规 据说， 1975年Temin因发现逆转录酶而获诺贝尔奖时，Bishop懊恼不已，因为早在1969年他就认为Temin的RNA?DNA的“前病毒理论”有可能是正确的，并且也进行了一些实验，但不久由于资深同事的规劝而放弃了这方面的努力。 但Bishop马上意识到：逆转录酶的发现为逆转录病毒致癌的研究提供了一条新途径。 一个RSV，三个诺贝尔奖！！！ 1989年，UCSF的Bishop和Varmus根据逆转录病毒的复制机制发现了细胞癌基因，并获诺贝尔奖。 Cellular oncogene 启示： Perutz说: “科学创造如同艺术创造一样，都不可能通过精心组织而产生” Bishop说:“许多人引以为豪的是一天工作16小时，工作安排要以分秒计……可是工作狂是思考的