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1 型糖尿病的发病原因 1 型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因乃遗传和环境因素的共同参与。主要由于免疫介导的胰岛 B 细胞的选择性破坏所致。 遗传因素 家族史：1 型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报告双亲有糖尿病史，其子女 1 型糖尿病发病率为 4%～11%; 兄弟姐妹间 1 型糖尿病的家族聚集的发病率为 6%～11%;同卵双生子 1 型糖尿病发生的一致性不到 50%。 HLA 与 1 型糖尿病：人类白细胞抗原(HLA)基因位于第 6 对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA 由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3 类基因编码。Ⅰ类基因区域包括 HLA-A、HLA-B、HLA-C 和其他一些功能未明的基因及假基因，其编码的抗原分子存 在于全部有核细胞的表面，负责递呈外来抗原给 CD8 的T 淋巴细胞;Ⅱ类基因区域主要包括 HLA-DR、HLA-DQ 和HLA-DP3 个亚区，分别编码 DR、DQ 和 DP 抗原，存在于成熟B 淋巴细胞及抗原递呈细胞表面，负责递呈抗原给 CD4 细胞;Ⅲ类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶 性蛋白，如 C2C4A、C4B、肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋白(HSP)等。HLA 通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制， 参与 T 淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及 自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免 疫反应等多个方面均具有重要作用。可见，HLA 在许多自身免疫性疾病包括 1 型糖尿病的发生有相关性。 现已证实某些 HIA 与 1 型糖尿病的发生有强烈的相关性。在一个有 1 型糖尿病的家族中，相同 HLA 抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为 5%～10%，而非 HLA 相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到 1%。在高加索人口中，95%1 型糖尿病患者拥有 HLA-DR3 或 HLA-DR4，而非糖尿病者为45%～50%;HLA-DR2 对避免 1 型糖尿病的发生有保护作用。HLA-DQ 基因是 1 型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定B 细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。有报告在伴有 1 型糖尿病 HLA-DR3 的病人中，几乎 70%发现有 HLA-DQw3.2，而保护基因 HLA-DQw3.1 则出现在 DR4 对照者。研究发现如果两个等位 DQβ 链的第 57 位被天门冬氨酸占位，一般将不易发生自身免疫性糖尿病，若两个等位点 均为非天门冬氨酸则对 1 型糖尿病强烈易感，HLA-DQA1 链第 52 位精氨酸也是 1 型糖尿病的易感基因。HLA-DQβ1 链57 位为非天门冬氨酸纯合子和 HLA-DQA1 链 52 位精氨酸纯合子的个体患 1 型糖尿病的相对危险性最高。DQβ 链的45 位氨基酸对抗原决定簇的免疫识别为 DQw3.2 而不是DQw3.1。上述发现可能解释 HIA-DQ 和 HLA-DR 位点的联合出现较单独出现表现对 1 型糖尿病有更高的危险性。 HLA 与 1 型糖尿病亚型：按照 HLA 表现型对 1 型糖尿病亚型化，对临床和病因的区别是有意义的。一般认为若HLA 表现为 HLA-DR3/DR3 将导致原发性自身免疫疾病，而HLA-DR4/DR4 代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继发性自身免疫反应。伴有 HLA-DR3 的 1 型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺 炎等)，并以女性多见，起病年龄较大。而伴有HLA-DR4 的1 型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。有报告 745 例 1～19 岁起病的 1 型糖尿病患者，根据 HLA 分型显示：HLA-DR3 患者较 HLA-DR4 患者起病时病情较轻，酮尿轻，随后部分缓解的倾向大。环境因素 1 型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生。常见的感染原有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹 病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒 及 Epstein-Barr 病毒等，但病毒感染后，糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由先天决定。若两个人(如同胞兄弟或姐妹) 暴露于同样的病毒感染，可能表现为病毒抗体的相同升高， 然而糖尿病可能仅在一个人身上发生，这可能是由于内在的 遗传易感因素的差异。易感性可能意味 B 细胞对某一病毒特定剂量的敏感性;或对某一表达在 B 细胞病毒抗原或轻微 B 细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向 性。 最近有一些研究报告出生后 3 个月内用牛奶或牛奶制品配方喂养的儿童发生 1 型糖尿病的危险性较高，引起不少关注。研究认为牛奶中某些蛋白质成分可能是导致糖尿病的因 素之一，如牛血清白蛋白，已在大多数 1 型糖尿病患者体内检测到针对牛血清蛋白的抗体，该抗体能与胰岛 B 细胞溶解物中的