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生物医药：细胞培养基行业专题 一、细胞培养基行业概览 （一）细胞培养基概念、分类及发展历程 细胞培养是指在体外模拟体内无菌、温度、酸碱度和营养条件，使细胞在体外生长、繁 殖并维持主要结构和功能的技术。从最初细胞仅能体外存活几个小时，到可以连续增殖 供基础研究，到成为“细胞工厂”生产药物，再到被充分调控分化以细胞本身作为药物， 细胞培养技术是生物技术中最基础和核心的技术，其进步代表生物医学的发展方向。细 胞培养基成分一般 70-100 种左右，通常包括适当的细胞能量来源和调节细胞周期的化合 物。典型的细胞培养基还需要补充氨基酸，维生素，无机盐，葡萄糖和血清等。细胞培 养基对细胞成长意义重大，可提供细胞营养成分、提供促生长因子及激素、调节渗透压、 调节 pH 并提供无毒、无污染的细胞生长环境，是细胞培养最关键和必不可少的原材料。 细胞培养基按照配制原料来源可分为天然培养基和合成培养基。天然培养基包括生物液 体样品（如血浆、血清等）、组织提取物等，仅由天然生成的生物液体组成，适用于多种 不同的动物细胞培养，但成分具有不确定及不稳定性，培养可重复性差。合成培养基通 过人为添加营养物质（有机物和无机物）、维生素、盐、血清蛋白、碳水化合物、辅因子 等制备而成，根据蛋白/多肽提取物等不确定成分含量可进一步划分为含血清培养基、低 血清培养基、无血清培养基（无血清、无血清无蛋白、化学成分确定），成分确定性递增。早期含血清/低血清培养基配方相对简单，营养物质含量低，需要添加一定浓度血清，但 血清中补体、抗体、细菌毒素等会影响细胞生长甚至造成细胞死亡，而且血清成分复杂 未知、批次间差异大、易引入污染物（包括外源病毒及支原体等），归属低端培养基产品。无血清培养基具备多种优势：1、避免血清对细胞的毒性和血清源性污染；2、组分稳定， 成分明确，便于下游分离和纯化；3、特异性高，一般会针对特定细胞进行成分优化，为 细胞提供更优的生长条件，能够支持细胞高密度生长，维持较高细胞活率，进一步提高 蛋白和病毒表达量，属于中高端培养基产品。 自 19 世纪末使用温生理盐水至今，培养基已发展了百余年，经历了从天然培养基到合成 培养基，从含血清培养基到低血清培养基到无血清培养基，从无血清培养基到无蛋白培 养基和完全化学成分确定培养基的发展过程。1997 年 Gibco 推出 CD CHO，第一个完全 化学成分确定培养基（CDM），标志着培养基开发从此进入一个全新的时代。2000 年后， 无动物源 CDM 持续优化，从而支持高密度培养和高产物表达。 （二）细胞培养基是生物工艺解决方案重要产品之一 细胞培养基产业链上游是培养基原材料如氨基酸、糖类、无机盐、维生素等供应商；中 游是培养基生产商，海外厂商包括赛默飞、丹纳赫、默克等，国产厂商包括奥浦迈、澳 斯康、倍谙基、多宁生物等；下游应用场景主要包括科学研究和生物制药生产领域。科 学研究一方面用于基础研究，另一方面用于药物研发；生物制药生产领域主要包括疫苗、 蛋白抗体、细胞/基因治疗药物生产，因此下游主要包括高校及科研院所、生物制药研发 生产企业。 生物药包括疫苗、血液和血制品、过敏原、体细胞、基因治疗、组织和重组治疗性蛋白 质。生物药既可由糖、蛋白质、核酸或这些物质的组合组成，也可以是生物实体如细胞、 组织。生物药可以从各种天然来源中分离，也可以通过生物技术和其他技术培养产生。与化药比，生物药生产通常更复杂，需要设定精确参数和对照，任何关键步骤的细微变 化均可能引起生物药性能改变。除生物药疗效和安全性外，大规模商业生产还取决于成 本/效率/稳定性及商业考虑等。生物工艺解决方案服务生命科学研究及多项实际应用（如 抗体/CGT/疫苗），是生命科学行业发展核心基础。 关键生物工艺阶段有三个：上游细胞培养、下游纯化及制剂灌装。上游细胞培养涉及生 物工艺产品主要包括培养基、生物反应器及一次性产品；下游纯化涉及生物工艺产品主 要包括过滤器、层析产品及一次性产品；制剂灌装涉及生物工艺产品主要包括过滤器及 一次性产品。培养基是生物工艺解决方案重要产品之一，2021 年全球/中国生物工艺解决 方案市场占比分别为 10%/8%。 以单抗为例，单抗表达量从 0.05g/L 逐渐提高到 10g/L+，细胞密度从 2*106Cells/mL 逐渐 提高到 40*106Cells/mL，而这主要得益于上游细胞系构建技术的突破、细胞培养工艺的 升级，细胞系开发离不开培养基，大规模培养工艺的发展也离不开培养基的开发与优化。合适的培养基是支撑细胞达到最高代谢效率从而提高细胞密度和产量的基础，培养基成 分对产物质量如糖基化水平、电荷变异、聚合水平等也有较大影响，培养基直接影响产 物的高效表达和质量属性，进而影响生物制药的生产效率和成本。 （三）细胞培养基