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第二章新药研究与开发概论 Brief IntroductionofNewDrug Researc Development 陈国华 第一节新药开发的基本途径与方法 (Pro cess and Method of Ne Drug Research and Development) ■ 研究阶段和开发阶段： ➢ 有重叠，但各有侧重。 ➢ 研究阶段强调学术和技术意义。开发阶段则强调市 场价值和经济意义。 ➢ 新药的研究新化学实体 （NNee CChheemmiiccaall EEnnttiittyy,, NCE） ➢ 新药的开发药物 ➢ 新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发 现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体 (NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要 多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化 学学科和临床医学等学科。 ➢ 药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药((新化 学实体,, NNeeww CChheemm ccaall EEnntt ttyy))。其特点就是::周期长， 风险大，回报丰厚。 ➢ 据统计：1133年时间，33亿美元。这就需要对此工程整体 有充分理智的认识，使整个研究工作建立在比较合理的 基础之上，提高成功的概率，尽可能地降低不必要的财 力、人力和物力的耗费。 ➢ 涉及药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。 只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合理安拍， 才能使新药的研究和开发顺利进行，获得安全、有效、 可控的药品，为人民的健康服务。 ➢ 随着科学的发展，新药的创制也有过去的随机偶然发现， 逐渐走向系统化，甚至可以通过药物分子设计 ((MMoolleeccuullaarr ddrruugg ddeess ggnn))来简化和缩短药物开发过程。 药物研究中中各研究分支学科之间的相 互作用和关系 化合物设计 生物评价 药理、药效毒理、药物代谢研究 生物、生物化学、 化学、物理等性质研究 性、 量构效关系研究 生物物理性质研究 一药物发现的过程 ■ 新药的发现，大体可以分成四个阶段： ➢ 靶分子的确定和选择 ➢ 靶分子的优 ➢ 先导 合物的发现 ➢ 先导 合物的优 靶分子的确定和选择 ➢ 靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶 分子确定的因素很多，主要有用于 疗的疾病类型， 临床要求，筛选方法和模型的建立。近年来由于科学 技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床 疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了 靶分子的确定和选择。 ➢ •药物作用的生物学靶点：受体((5522%%))、酶(2222%%))、 离子通道((66%%)) 和核酸((33%%))。已知靶点的数量约 445500个。 ➢ 当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或 切断，即达到 疗的目的。所以靶点的选择是新药的 起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等 新靶点，就显得十分重要。 靶分子的优化 ➢ 靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后， 对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结 合 度以及所产生的功能等进行的研究。通过 研究要弄清楚酶 （或受体）和配基结合后产生 功能的 度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂 之间的活性差别。靶分子可以发展成为筛选的