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奥美拉唑 奥美拉唑的性质 化学名称：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜}-1H-苯并咪唑。 分子结构： 物化性质：熔点是156℃，易溶于二甲基甲酰胺，溶于甲醇，难溶于水。 药理作用及用途： 在人体奥美拉唑的主要代谢产物为磺基奥美拉唑和羟基奥美拉唑。前者无抑制胃酸分泌药理作用作用，后者的抑制胃酸分泌作用低于奥美拉唑的1%。其它尚有少量的硫醚、砜和羟基衍生物。 当肝功能损害时，奥美拉唑的血浆清除半衰期延长(2.09～3.52 h)。而肾功能损害时，血浆奥美拉唑清除无明显变化。食物可推迟奥美拉唑的吸收。适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症（胃泌素瘤）。 合成路线 奥美拉唑合成线路分析： 断开a键 奥美拉唑为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分，亚磺酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应中进行。根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，有以下四种合成途径。 取代吡啶:（一）4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应。苯并咪唑:（一） 2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑 与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫 醇反应。 （二）以对氨基苯甲醚(9)为原料，经氨基保护和硝化生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（11），再用SnCl2/HCL、Fe/HCL法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基苯二胺（12）。 （三）5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应。 一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应 (一) 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成 优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！ 1、合成路线1 乙氧基黄原酸钾 2、合成路线2 优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！ 3、合成路线3 两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备收到限制！ (二) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)的合成 氧化 硝化 重排 氯化 这是目前工业上采用的生产路线！ 合成路线1 重排 合成路线2 奥美拉唑的合成 所得产物为R和S异构体的混合物。 一：5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应 二：2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基 -2-吡啶甲硫醇反应 两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大。 三：4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2- 吡啶基)甲硫基]甲酸反应 7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长， 后处理麻烦，总收率低于路线1 四：5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与 1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应 碱金属盐7-25要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。 最佳工艺:以对氨基苯甲醚(9)为原料，经氨基保护和硝化生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（11），再用SnCl2/HCL、Fe/HCL法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基苯二胺（12）。形成咪唑环的四种方法如下：  ① 4-甲氧基苯二胺在CS2／KOH／C2H5OH条件下成咪唑环，或者4-甲氧基苯二胺（12），不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用制得5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）。反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑(1)采用的方法。 ② 4-甲氧基-2硝基苯胺（11）与在Zn／HCL／CS2作用，在50~55℃条件下反应四个小时，硝基还原和环化一勺烩得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，收率为94％。反应条件温和，收率高，有很高的实用价值。 ③ 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（13）与异硫氰酸苯酯反应，然后加热回流环合，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6），两步反应收率可达65％。由于异硫氰酸烯丙酯或异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备受到限制。 参考文献 [1]郑加嘉 广东省深圳市龙岗区布吉人民医院[J].创新医学网编辑部 . 2011-6-3 。 百度网址：/view/a236ab28e2bd960590c677e5.html Thank You！ * *