受体激动剂有差别吗详解演示文稿.pptVIP

LIRA-2012-35 本文档共32页；当前第30页；编辑于星期二\0点27分 LIRA-2012-35 本文档共32页；当前第31页；编辑于星期二\0点27分 LIRA-2012-35 本文档共32页；当前第32页；编辑于星期二\0点27分 肠促胰岛素（Incretin）是一类中等长度的直链多肽激素,因其最初被发现在肠道生成且具有促胰岛素分泌作用而得名。人体肠促胰岛素包括胰高血糖素样肽-1GLP-1）和胃泌肽（抑胃肽，GIP）［１，２］。GLP-1为是人体自身分泌的肽类激素，是胰高血糖素前原(Preproglucagon)基因表达产物在肠粘膜的朗罕氏细胞内被降解而产生。GLP-1于1980年在胰高血糖素原基因序列分析工作中被发现，因其与胰高血糖素有相似的空间构象［３］和50%的氨基酸同源性［４］而得名。胰高血糖素原在肠道的降解产生了含69个氨基酸残基的肠高血糖素（Glicentin）,35个氨基酸残基的GLP-2及30个氨基酸残基的GLP-1(7-37)。GLP-1(7-37) * 已在中国上市的GLP-1受体激动剂包括基于Exendin-4 的治疗药物艾塞那肽——需要每日两次注射，还有人GLP-1类似物利拉鲁肽，每日只需注射一次。接下来我们先比较一下GLP-1受体激动剂中的两种药物：艾塞那肽和利拉鲁肽在结构、药代动力学方面有什么差异。 * 艾塞那肽最初发现于美洲赫拉毒蜥唾液中，经人工合成获得，其氨基酸序列与人GLP-1同源性为53%。利拉鲁肽是经化学修饰获得的人GLP-1类似物，是将人GLP-1的第34位赖氨酸替换为精氨酸，并在第26位增加了1个16碳棕榈酰脂肪酸侧链而获得，与人GLP-1有97%的同源性。由于利拉鲁肽与人GLP-1同源性极高，因此在患者体内抗体增加的比例明显低于艾塞那肽，而且利拉鲁肽抗体并不影响其疗效，而艾塞那肽有3%的患者由于高滴度的抗体导致无降糖作用。 * 接下来比较艾塞那肽和利拉鲁肽的药代动力学。艾塞那肽的半衰期仅约3.5小时，需要每日注射2次。而利拉鲁肽独特的脂肪酸侧链使其在皮下组织缓慢吸收，入血后还可和白蛋白可逆结合，并抵抗DPP-4的降解。因此在皮下注射后，血药浓度达峰时间为10~14小时，半衰期约为13小时，因而可每日注射1次。 Rosenstock等在第26周时进行的针对利拉鲁肽和艾塞那肽药代动力学差异的LEAD-6亚研究显示，利拉鲁肽在注射后稳态血药水平能维持24小时，而艾塞那肽在注射后血药浓度很快达峰，10~12小时后迅速降至基线水平。这提示，相比艾塞那肽，利拉鲁肽的稳态血药浓度更均匀、一致，因此对24小时血糖控制更佳，尤其可更好地降低空腹血糖。 * * 此外，利拉鲁肽与艾塞那肽清除方式也不同。艾塞那肽经过肾脏滤过和重吸收，且在肾小管中降解(SPC)，因此肾功能损害将影响艾塞那肽的代谢。 而利拉鲁肽通过内生肽和脂肪酸的分解途径代谢，没有特定的代谢、排泄器官，因此肝、肾功能损害不影响利拉鲁肽的代谢。这两项利拉鲁肽在不同人群中的药代动力学研究表明，不同程度的肾损害及肝损害均未显著影响利拉鲁肽的代谢情况。 * 对比利拉鲁肽和艾塞那肽的注射感受可以看到，利拉鲁肽每日只需注射1次，而且无需根据进餐时间给药，注射限制更少，另外利拉鲁肽使用更细的32G针头，患者几乎感觉不到疼痛。利拉鲁肽因为具有更少的注射次数、更少的注射限制及更少的注射痛苦，可以为患者带来更好的注射感受。 * * * 诺和力?(利拉鲁肽)适用于…… * * 诺和力?(利拉鲁肽)适用于…… 首先探讨GLP-1受体激动剂头对头比较的临床研究。 * LEAD-6研究是一项开放标签、平行组、多国（15个国家）研究，纳入使用最大耐受剂量二甲双胍和（或）磺脲类药物，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，根据其口服药使用情况进行分层，随机分组加用利拉鲁肽1.8 mg每日1次治疗（233例）或艾塞那肽10 μg每日2次治疗（231例）共26周。研究主要终点是糖化血红蛋白（HbA1c）的改变。 * 研究结果显示，治疗26周后，利拉鲁肽组HbA1c下降1.12%，而艾塞那肽组HbA1c下降0.79%，利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽。 * 而且利拉鲁肽组HbA1c7%或≤6.5%的患者比例均显著高于艾塞那肽组。 * 不但利拉鲁肽比艾塞那肽更有效控制HbA1c达标，而且利拉鲁肽组轻度低血糖（确定血糖3.1mmol/L）发生率显著少于艾塞那肽，利拉鲁肽组无重度低血糖事件发生，而艾塞那肽组有两次重度低血糖事件发生。 * * 对于β细胞功能稳态模型评估（HOMA-B）结果，利拉鲁肽组显著高于艾塞那肽组，说明利拉鲁肽较艾塞那肽更明显改善胰岛素分泌功能。 两组患者体重降幅相似，利拉鲁肽组降低3.24 kg，艾塞那肽组降低2.87 kg。 * * 两