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第七章 发酵工业制药 1 发酵工程 发酵工程又称为微生物工程，是利用微生物制 造工业原料与工业产品并提供服务的技术。发酵工 业中的化学反应是通过微生物完整细胞的综合生物 化学过程来实现的。发酵工业以某种特定的产物为 工艺的目的物，这就要求微生物细胞既能正常生长 又能过量地积累目的产物。 2 一 、概 述 发酵工程的四个阶段： 第一阶段：20世纪以前时期，传统微生物的发酵过 程来生产葡萄酒、酒、醋、酱、奶酪等食品。发现 了发酵的本质。“一切发酵过程都是微生物作用的结 果” 3 一 、概 述 发酵工程的四个阶段： 第二阶段：1900-1940年期间，随着微生物培养技术 的不断进步，新的发酵产品不断问世。新产品有酵 母、甘油、乳酸、柠檬酸、丁醇和丙酮等。 一 、概 述 4 发酵工程的四个阶段： 第三阶段：发酵工业大发展时期，青霉素工业化成 功推动了发酵工业的发展。主要标志有深层培养、 生产大规模化，多种抗生素、氨基酸、核酸发酵成 功，甾体的微生物转化。采用纯种发酵，进行无菌 操作，对操作条件有严格的控制，相应地采用较复 杂的工艺和装备。 5 一 、概 述 发酵工程的四个阶段： 第四阶段：基因工程等高新技术应用阶段。1953年 沃森和克里克提出了DNA的双螺旋结构模型，与此 同时，科学家们发现细胞中的“质粒”是能在细菌染 色体外进行自我繁殖的细胞质因子，可以说这就是 当今基因操作的起点。 6 一 、概 述 微生物发酵制药是利用微生物进行药物研究、生产 和制剂的综合性应用技术科学。微生物药物是指由 微生物在其生命活动中产生的具有生理活性的次级 代谢产物及其衍生物。这些具有生理活性的次级代 谢产物包括具有抗微生物感染和抗肿瘤作用的传统 抗生素、酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗 氧化物等。 7 一 、概 述 发酵工程制药 微生物次级代谢产物的生物合成具有以下基本特性： ① 微生物的次级代谢是微生物的生理、生化状态 ② 的体现，通常次级代谢产物是在菌体生长后 期 ③ 开始形成，当培养液缺乏某种重要的营养物 质 ④ 而使细胞生长繁殖受到限制时，次级代谢产 物 8 ⑤ 的合成才被启动。 微生物次级代谢产物的生物合成具有以下基本特性： ② 次级代谢的生物合成是以初级代谢产物为前体物， 并受初级代谢的调节。当与次级代谢产物 ③ 生物合成有关的初级代谢受阻时，该次级代 谢 ④ 产物不能合成。 9 微生物次级代谢产物的生物合成具有以下基本特性： ③ 一种微生物能够合成多种结构上完全不同的次 ④ 级代谢产物；相反，不同的微生物也可能合 成 ⑤ 相同的次级代谢产物。微生物菌种在分类学 上 ⑥ 的位置与产生的次级代谢产物的结构之间没 有 10 ⑦ 明确的内在联系。 微生物次级代谢产物的生物合成具有以下基本特性： ④ 合成次级代谢产物的酶系对底物的特异性不强， 进行次级代谢的产生菌往往同时合成多种结构 ⑤ 类似的次级代谢产物，而且代谢过程中液存 在 ⑥ 着许多结构相似的次级代谢产物。 11 ⑤ 在次级代谢产物的合成过程中，有时控制代谢产 物生成的基因不仅位于染色体上，也可位于染色 体以外的遗传物质 (如质粒) 中，而且质粒在次 级代谢产物生物合成中所起的作用要比在初级代 谢产物生物合成大得多。正因为染色体外遗传物 质更容易受外界环境的影响而从细胞丢失，所以 造成了次级代谢产物生物合成的不稳定性。 12 微生物次级代谢产物的生物合成具有以下基本特性： 一 、概 述 微生物药物的分类： a) 抗生素类药物：抗生素是在低微生物浓度下能抑制 b) 或影响活的机体生命过程的次级代谢产物及其衍生物。 c) 氨基酸类药物：主要针对用于治疗某些针对性的疾病。 d) 核苷酸类药物：肌苷酸、5‘-酰苷酸等。 e) 维生素类药物：维生素B2 、维生素B12等。 f) 甾体类激素 g) 治疗酶及酶抑制剂：消化类酶抗肿瘤酶类等。 一 、概 述 13 一、微生物种类繁多，并且生活环境条件复杂多 样，从而使得微生物在生理代谢上和遗传上存在 其它生物群类无法比拟的多样性，其生活过程中 产生的代谢产物也因此多种多样，为我们寻找新 药物提供了充分的可能性。 二、微生物药物的产生菌 1. 微生物药物生产中的优点： 14 二、微生物生长快速，并且可以进行大规模的工 业化生产。 二、微生物药物的产生菌 1. 微生物药物生产中的优点： 15 三、微生物的遗传背景简单，易于利用各种遗传 突变手段，改变微生物的代谢途径和调控方式， 使得各